异喹啉
异喹啉（英語：Isoquinoline）是由萘中的一个 β-CH 基团被氮替换衍生出来的杂环化合物，与喹啉互为同分异构体，有芳香性。
| 异喹啉 | |
|---|---|
| IUPAC名 Isoquinoline | |
| 别名 | 苯并[c]吡啶 |
| 识别 | |
| CAS号 | 119-65-3 |
| PubChem | 8405 |
| ChemSpider | 8098 |
| SMILES |
|
| InChI |
|
| InChIKey | AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYAX |
| EINECS | 204-341-8 |
| ChEBI | 16092 |
| DrugBank | DB04329 |
| 性质 | |
| 化学式 | C9H7N |
| 摩尔质量 | 129.16 g·mol⁻¹ |
| 外观 | 无色片状低熔点固体 |
| 密度 | 1.099 g/cm³ |
| 熔点 | 26～28 °C |
| 沸点 | 242 °C |
| 溶解性（水） | 微溶于水 |
| 蒸氣壓 | 5 Pa (20°C) |
| 折光度n D | 1.62078 (30°C) |
| 危险性 | |
| 欧盟危险性符号 有毒 T | |
| 警示术语 | R：R22, R24 |
| 安全术语 | S：S24/25, S36/37, S45 |
| 闪点 | 107 °C |
| 致死量或浓度： | |
LD50（中位剂量） | 360 mg/kg（大鼠，口服）[1] 180 mg/kg（大鼠，皮肤） |
| 若非注明，所有数据均出自标准状态（25 ℃，100 kPa）下。 | |
物理性质 编辑
异喹啉是无色低熔点片状结晶、固体或液体，有类似茴香油和苯甲醛混合物的香味，通常存放后颜色会发黄。存在于煤焦油和骨油中。微溶于水，溶于稀酸，能与多种有机溶剂混溶。能随水蒸气蒸发。具吸水性。有碱性，pKa = 5.4，碱性较喹啉强，比吡啶略强，能与各种酸成盐，其盐酸盐熔点 209°C。
历史 编辑
1885年 Hoogewerff 和 van Dorp[2]从煤焦油喹啉馏分中用分级结晶法获得了硫酸异喹啉。同年 Gabriel[3]完成了异喹啉的合成。1914年 Weißgerber[4]利用异喹啉和喹啉之间的碱性差异，发展了一种更为有效的分离方法。
生产 编辑
化学性质 编辑
异喹啉的化学性质与吡啶和喹啉相似，质子化、烷基化、酰化以及被过氧酸氧化都在 N 原子上进行，亲电芳香取代和亲核芳香取代反应主要在环上的 C 原子上进行。
取代反应 编辑
异喹啉的亲电芳香取代活性高于吡啶，优先发生在异喹啉环的 5- 和 8-位，以 5-位产物为主。[5][6]通过N-质子化进行苯环上C-质子化然后进行质子交换，需要硫酸这样的强酸，而且反应在 C-5 上比 C-8 上快。[7]亲核芳香取代在异喹啉的杂环进行，优先发生在 1-位。例如，异喹啉经过 Chichibabin反应可得1-氨基异喹啉；[8]与正丁基锂发生 Ziegler反应得到1-正丁基异喹啉，这个反应的一级加成产物1-正丁基-1,2-二氢异喹啉受稠合苯环的影响而得到稳定，可被分离出来，经硝基苯氧化可在碳上取代，并恢复异喹啉环的芳香性。
异喹啉可以在高温下通入氢气流与氢氧化钾反应而直接羟基化，产物是1-异喹啉酮。[9]
异喹啉 3-位的卤素表现出与卤代苯相似的性质，但 1-位的卤素具有与 α- 和 γ-卤代吡啶相似的敏感性，很容易发生亲核芳香取代。例如，1,3-二氯异喹啉可选择性地被甲氧基取代为 1-甲氧基-3-氯异喹啉。然而，3-卤代异喹啉惰性的一个明显例外是 3-溴代异喹啉与氨基钠通过ANRORC机理发生的取代反应，在这个反应中环氮原子变为取代基上的氮原子，生成3-氨基异喹啉。[10]
异喹啉在苯甲酰氯等酰化试剂的作用下，与氰化钾或三甲基氰硅烷发生 Reissert反应，生成 Reissert 化合物 2-酰基-1-氰基-1,2-二氢异喹啉。Reissert 化合物可以发生一系列在合成上有用的转换。[11][12]
异喹啉可以与过氧化苯甲酰作用，生成多种苯基异喹啉的混合物。如果用异喹啉正离子为作用物，则可通过它在酸性溶液中与亲核性更强的自由基的取代反应，在异喹啉的 1-位引入酰基和酰胺基。
氧化还原反应 编辑
异喹啉被碱性高锰酸钾氧化，两个环都可被降解，得到的是吡啶-3,4-二甲酸和邻苯二甲酸的混合物。[13]而在中性介质中用高锰酸钾氧化，不氧化苯环，只生成邻苯二甲酰亚胺。苯环上的取代基可以影响氧化反应的结果。
用过氧酸氧化异喹啉，得异喹啉N-氧化物。
异喹啉可以被催化氢化、氢化试剂或金属还原；也可以实现选择性完全还原或部分还原异喹啉的吡啶环或苯环。催化氢化的产物受反应介质酸性的影响很大：在乙酸中，吡啶环选择性还原生成1,2,3,4-四氢异喹啉；而在浓盐酸中，苯环被选择性还原生成5,6,7,8-四氢异喹啉，进一步还原则生成顺式和反式十氢异喹啉的混合物。
异喹啉用二乙基氢化铝或氢化铝锂[14]还原可以得到很活泼的1,2-二氢异喹啉；在液氨中用锂还原则得到3,4-二氢异喹啉[15]。异喹啉鎓离子被质子溶剂中的硼氢化钠迅速还原生成1,2,3,4-四氢异喹啉，该反应是确定生物碱结构的一个重要反应。杂环部分迅速被还原，其它可被还原的官能团如羰基可以不受影响。
其他反应 编辑
异喹啉杂环上的甲基具有 CH 酸性，1-位甲基氢酸性大于3-位，因此能够发生酸或碱催化的 C-C 键形成反应。
合成 编辑
从异喹啉 1 的逆合成分析可以看出，如果从亚胺键的断裂回推，可以通过二羰基化合物 10 作为环合原料。如果算上还原步骤，可用氨基羰基化合物 8 和 4 作为二氢异喹啉的制取原料。另一方面，3,4-二氢异喹啉 5 的 C-1 和 C-4 键断裂可以产生合成子 α-亲电性烯胺 7 以及 β-亲电性烯胺 6，它们也可用作亲电芳香取代环化的原料。
因此，异喹啉及其衍生物的合成方法有：
1、(2-甲酰苯基)乙醛及类似的二羰基化合物与氨发生环化反应生成异喹啉（合成子 10）。如果用羟胺、肼或伯胺代替氨，则可分别得到异喹啉N-氧化物、N-内铵盐和N-取代的异喹啉鎓离子。
2、Bischler-Napieralski反应：2-芳基乙胺与酰氯或酸酐反应生成酰胺，然后在失水剂作用下环化生成3,4-二氢异喹啉，然后脱氢生成1-取代的异喹啉（合成子 7）。
Pictet-Gams反应：上述反应的改进法，用 β-甲氧基或 β-羟基芳乙胺进行反应，可不经氧化或脱氢，直接得到异喹啉类化合物。反应中有噁唑啉中间体生成。
3、Pictet-Spengler反应：2-芳基乙胺与醛在酸催化下生成亚胺，然后亚胺在酸催化下环化生成1,2,3,4-四氢异喹啉，脱氢得到异喹啉（合成子 7）。
4、Pomeranz-Fritsch合成：芳醛与氨基乙缩醛缩合生成亚胺，亚胺在酸催化下环化为杂环上无取代基的异喹啉（合成子 6）。
用途 编辑
用作合成药物、染料、杀虫剂的中间体及气相色谱固定液。
异喹啉衍生物广泛存在于自然界中，[17]目前已知的异喹啉生物碱有1000多种，是已知生物碱中最大的一类。它们多以异喹啉或四氢异喹啉为母核，又可根据连接基团而细分为异喹啉类、苄基异喹啉类、双苄基异喹啉类、阿扑芬类、原小檗碱类、普罗托品类、吐根碱类、α-萘菲啶类和吗啡类生物碱等九类。
有许多药物是异喹啉的衍生物。著名的异喹啉类生物碱罂粟碱，至今仍是重要的解痉药。抗抑郁药诺米芬辛和抗血吸虫药吡喹酮是从四氢异喹啉衍生而来。
内文注释 编辑
- ^ Smyth et al., Arch. Ind. Hyg. Occup. Med. 4, 119 (1951)
- ^ S. Hoogewerff and W. A. van Dorp, Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, 4, 125 (1885).
- ^ S. Gabriel. Synthese von Derivaten des Isochinolins. Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft. 1885, 18 (2): 3470–3480. doi:10.1002/cber.188501802334.
- ^ R. Weißgerber. Über das Isochinolin im Steinkohlenteer. Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft. 1914, 47 (3): 3175–3181. doi:10.1002/cber.191404703123.
- ^ M. J. S. Dewar and P. M. Maitlis. Electrophilic substitution. Part XI. Nitration of some six-membered nitrogen-heterocyclic compounds in sulphuric acid. J. Chem. Soc. 1957: 2521–2528. doi:10.1039/JR9570002521.
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参考资料 编辑
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- J. A. Joule, K. Mills 著，由业诚、高大彬等译. 杂环化学（Heterocyclic Chemistry） 4th ed. 北京: 科学出版社. 2004年7月: 131–163. ISBN 7-03-012736-6.
- 陈敏为，甘礼骓. 有机杂环化合物 第一版. 北京: 高等教育出版社. 1990年6月: 102–119. ISBN 7-04-001122-0.
- T. Kametani, Edited by John ApSimon. The Total Synthesis of Isoquinoline Alkaloids. from "The Total Synthesis of Natural Products", Volume 3. Toronto: John Wiley & Sons, Inc. 1977: 3–251. ISBN 0-471-02392-2.
- 徐仁生主编，叶阳、赵维民副主编. 《天然产物化学》（第二版）. 北京: 科学出版社. 2004年9月: 115–127. ISBN 7-03-012518-5.