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胰岛素

一月 09, 2024

  此條目介紹的是名为胰岛素的蛋白质。关于用来治疗糖尿病的胰岛素，请见「藥用胰島素」。

胰島素（英語：Insulin）[2] 是一種蛋白質激素，可以增強糖原的合成。胰島素可以促進肝臟細胞和肌肉細胞將葡萄糖轉化為糖原，胰島素的降低會導致肝臟細胞將糖原轉化為葡萄糖，並釋放葡萄糖到血液中。這一性质是其被用於在臨床上治療糖尿病患者高血糖的原因。胰岛素亦可以增強脂肪酸的酯化作用：促進脂肪細胞將脂肪酸酯合成為脂肪。

胰岛素
电脑合成的胰岛素六聚体图像，中心紫色的是二价锌离子和与其配位的6个组氨酸咪唑基，黄色的是二硫键[1]
有效结构
PDB 直系同源检索：PDBe, RCSB
标识
代号 INS; IDDM2; ILPR; IRDN; MODY10
扩展标识 遗传学：176730 鼠基因：96573 同源基因：173 ChEMBL: 5881 GeneCards: INS Gene
RNA表达模式
更多表达数据
直系同源体
物种 人类 小鼠
Entrez 3630 16334
Ensembl ENSG00000254647 ENSMUSG00000000215
UniProt P01308 P01326
mRNA序列 NM_000207 NM_001185083
蛋白序列 NP_000198 NP_001172012
基因位置 Chr 11:
2.18 – 2.18 Mb		 Chr 7:
142.68 – 142.7 Mb
PubMed查询 [1] [2]
维基百科中的醫學内容仅供参考，並不能視作專業意見。如需獲取醫療幫助或意見，请咨询专业人士。詳見醫學聲明。

胰島素應用於臨床數十年，從抗原性較強的第一代動物胰島素到基因重組。但餐前需要等待30分鐘的第二代人胰島素，再發展到現在可以很好模擬生理性人胰島素分泌模式的胰島素類似物。目前更好的模擬正常人體生理降糖模式的胰島素是第三代胰島素——胰島素類似物。[3]其化學式为 C257H383N65O77S6。

组成与結構 编辑

 
猪胰島素三维结构，图中显示的是胰岛素同源二聚体的晶体结构

不同種族哺乳動物（人、牛、羊、豬等）的胰島素分子的氨基酸序列和结构稍有差異，其中猪胰岛素与人的最为接近，左圖中為猪胰島素三维結構[4]。

胰島素由A、B兩条肽链組成，人胰島素的A鏈有11種21個氨基酸，B鏈有15種30個氨基酸，共26種51個氨基酸組成。其中A7（Cys）-B7（Cys）、A20（Cys）-B19（Cys）四個半胱氨酸中的巰基形成兩個二硫鍵，使A、B兩鏈連接起來。此外A鏈中A6（Cys）與A11（Cys）之間也存在一個二硫鍵。

發現与鉴定 编辑

 
胰岛素晶体

1869年保罗·兰格尔翰斯首次在显微镜下观察到胰岛，随后爱杜亚·拉基氏（Edouard Laguesse）提出胰岛可以分泌某种物质，可能与消化相关。

1889年奥斯卡·闵考斯基和约瑟夫·冯·梅林（Joseph von Mering）在狗的胰脏移除实验中发现，其尿液中存在糖分，从而首次将胰脏与糖尿病联系在一起。

1901年尤金·奥培（Eugene Opie）提出糖尿病是由于胰岛部分或全部损坏所导致的。

1921年弗雷德里克·班廷与约翰·麦克劳德（John Macleod）合作首次自狗的胰腺中提取出胰岛素，并成功地应用于临床治疗，两人也因为发现胰岛素而获得了1923年的诺贝尔生理学与医学奖。

1955年弗雷德里克·桑格首次闡明了胰島素分子的氨基酸序列（即一級結構），其本人也因此获得了1958年的诺贝尔化学奖。

1965年，在王應睞的领导下，中國科學家邹承鲁、杜雨苍、汪猷、邢其毅、钮经义、龚岳亭等人最早成功合成胰島素。[5][6]

1969年多萝西·霍奇金博士用X射线晶体学方法首次成功解析了胰岛素的晶体结构。[7]

1971年和1972年多名中国科学家在北京共同解析了胰岛素的2.5埃和1.8埃分辨率的晶体结构，其中后者被霍奇金博士称为是当时最为精确的胰岛素结构。[8]

第一代胰岛素——动物胰岛素 编辑

1921年弗雷德里克·班廷（Frederick Banting）与约翰·麦克劳德（John Macleod）合作首次成功提取到了胰岛素，不同种族哺乳動物（人、牛、羊、豬等）的胰島素分子的氨基酸序列和结构稍有差异，其中猪胰岛素与人的最为接近。[9]动物胰岛素是最早应用于糖尿病治疗的胰岛素注射制剂，一般是猪胰岛素，猪胰岛素与人胰岛素存在1至4个氨基酸的不同，因此容易发生免疫反应，注射部位皮下脂肪萎缩或增生，胰岛素过敏反应，并且由于其免疫原性高，容易反复发生高血糖和低血糖，容易出现胰岛素耐药。[10]

第二代胰岛素——人胰岛素 编辑

20世纪80年代，人们通过基因工程（重组DNA）制造出高纯度的合成人胰岛素，其结构和人体自身分泌的胰岛素一样。

对比动物胰岛素，人胰岛素较少发生过敏反应或者胰岛素抵抗，所以皮下脂肪萎缩的现象也随之减少；由于人胰岛素抗体少，所以注射量比动物胰岛素平均减少30%；人胰岛素的稳定性高于动物胰岛素，常温25℃左右常温可保存人胰岛素4周。

在起效时间、峰值时间、作用持续时间上不能模拟生理性人胰岛素分泌模式。[11]需在餐前30分钟注射、有较高的夜间低血糖风险。

第三代胰岛素——胰岛素类似物 编辑

胰岛素
别名 insulin
遺傳學資料
基因座 Chr. 11 p15.5
基因編號 HUGO/INS
基因類型 编码蛋白质
蛋白质结构与功能
分子量 5808 (Da)
蛋白质类型 胰岛素家族
功能 血糖调控
結構域 INS结构域
花样 SP motif
其他
分类 Homo sapiens，并且从非脊椎动物到哺乳动物中都存在同源蛋白
細胞類型: 胰脏中的胰島β細胞
亚细胞定位 细胞外液
共價修飾 糖基化，蛋白酶酶切
信号通路 胰岛素信号通路（KEGG）; Type II diabetes mellitus（KEGG）; Type I diabetes mellitus（KEGG）; Maturity onset diabetes of the young（KEGG）; 肌动蛋白细胞骨架的调控（KEGG）
受体与配基数据
拮抗剂 胰高血糖素、类固醇和大多数应激激素
医学与生物技术数据
疾病 家族性高前胰岛素血症、糖尿病
药物 insulin（Humulin Novolin）, insulin lispro（Humalog）, insulin aspart（Novolog）, insulin detemir（Levemir）, insulin glargine（Lantus）, etc

20世纪90年代末，在对人胰岛素结构和成分的深入研究中发现，对肽链进行修饰：利用基因工程技术，改变胰岛素肽链上某些部位的氨基酸组合；改变等电点；增加六聚体强度；以钴离子替代锌离子；在分子中增加脂肪酸链，加大与白蛋白的结合，均有可能改变其理化和生物学特征，从而可研制出更适合人体生理需要的胰岛素类似物（insulin similitude）。[12]胰岛素类似物可紧临餐使用，也称为餐时胰岛素或速效胰岛素。

胰岛素类似物优势[13]包括：

  • 更好的模拟生理性人胰岛素分泌模式
  • 更低的夜间低血糖风险[14]
  • 更有效的控制体重
  • 注射无需等待30分钟
  • 每日一次注射长效胰岛素类似物即可

代謝 编辑

胰島素是由胰島β細胞受內源性或外源性物質如葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸、胰高血糖素等的刺激而分泌的一種蛋白質激素。先分泌的是由84個氨基酸组成的長鏈多肽—胰島素原（Proinsulin），經專一性蛋白酶——胰岛素原转化酶（PC1和PC2）和羧肽脢E的作用，将胰島素原中间部分（C鏈）切下，而胰島素原的羧基端部分（A链）和氨基端部分（B链）通过二硫键结合在一起形成胰島素。

成熟的胰岛素储存在胰岛β細胞内的分泌囊泡中，以与锌离子配位的六聚体方式存在。在外界刺激下胰岛素随分泌囊泡释放至血液中，并发挥其生理作用。

胰岛素的分泌分成两部分，一部分帮助维持空腹血糖正常而分泌的胰岛素，称为基础胰岛素，别一部分则是为了降低餐后血糖升高、维持餐后血糖正常而分泌的胰岛素，称为餐时胰岛素。餐时胰岛素的早时相分泌控制了餐后血糖升高的幅度和持续时间，其主要的作用是抑制肝脏内源性葡萄糖的生成。[15]通过该作用机制，血糖在任何时间均被控制在接近空腹状态的水平;餐后血糖的峰值在7.0 mmol/L以下，并且血糖水平高于5.5 mmol/L的时间不超过30分钟。[16]

1型糖尿病患者在确诊糖尿病之前，大部分患者胰岛β细胞发生自體免疫性破坏，导致餐时和基础胰岛素分泌均减少。2型糖尿病患者胰岛β细胞功能异常进展缓慢，常常表现为外周胰岛素抵抗，但是也同时存在胰岛素一相分泌减少，[17]因而可以出现空腹血糖正常而餐后血糖升高的情况。最终，餐后血糖水平可达到非糖尿病的生理状态时的4倍，并且在进餐后血糖升高持续数小时，以至于在下一餐前仍然显著升高。[18]

目前弥补餐时胰岛素分泌不足的胰岛素制剂有诺和灵N，胰岛素类似物制剂有诺和锐等。基础胰岛素是胰岛细胞24小时持续脉冲式分泌的胰岛素，主要用于维持空腹血糖水平的正常。

美国糖尿病学会（ADA）与欧洲糖尿病学会（EASD）指南均建议，在生活方式干预和口服糖尿病治疗后，如果血糖控制仍不满意，应尽早开始胰岛素治疗，且首选基础胰岛素与口服降糖药合用。若此疗法仍不能控制血糖，根据该指南的治疗线路图，建议在此基础上在就餐时再加用速效胰岛素。[19]目前用于弥补基础胰岛素不足的制剂主要有基础胰岛素类似物地特胰岛素等。

胰岛素由胰岛素降解酶（Insulin Degrading Enzyme, IDE）降解。胰淀素和β淀粉样多肽也是IDE的底物。

经过大量的临床医学以及科学研究，胰岛素的淀粉样纤维化与II型糖尿病密切相关。

作用 编辑

整体代谢水平上的作用 编辑

细胞中的作用 编辑

 
胰岛素在细胞中的作用
  • 增强糖原的合成：胰岛素可以促进肝脏细胞和肌肉细胞将葡萄糖转化为糖原，胰岛素水平的降低将会导致肝脏细胞将糖原转化为葡萄糖，并释放葡萄糖到血液中。胰岛素的这一作用是其被用于在临床上治疗糖尿病患者的高血糖水平的原因。
  • 增强脂肪酸的合成：胰岛素可以促进细胞从血液中摄入脂分子，并将其转化为三酸甘油脂。
  • 增强脂肪酸的酯化作用：促进脂肪细胞将脂肪酸酯合成为脂肪。
  • 降低蛋白降解。
  • 降低脂肪降解。
  • 降低葡萄糖的合成。
  • 增加氨基酸的摄入。
  • 增加钾元素的摄入。
  • 动脉肌肉张力调控：胰岛素可以促进动脉壁肌肉放松，增加血液流速，特别是在微动脉中。

常见种类 编辑

按照化学结构和来源：动物胰岛素、人胰岛素、胰岛素类似物。人胰岛素如诺和灵系列，胰岛素类似物如门冬胰岛素、门冬胰岛素30、还有地特胰岛素注射液。按作用时间的特点：速效胰岛素类似物、短效胰岛素、中效胰岛素、长效胰岛素（包括长效胰岛素类似物）和预混胰岛素（预混胰岛素类似物），常见速效胰岛素类似物如门冬胰岛素，长效胰岛素类似物如地特胰岛素。临床试验证明，胰岛素类似物在模拟生理性胰岛素分泌和减少低血糖发生的危险性方面优于人胰岛素。[20]

参见 编辑

参考文献 编辑

  1. ^ PDB 1ai0; Chang X, Jorgensen AM, Bardrum P, Led JJ. Solution structures of the R6 human insulin hexamer,. Biochemistry. August 1997, 36 (31): 9409–22. PMID 9235985. doi:10.1021/bi9631069. 
  2. ^ . terms.naer.edu.tw. [2016-10-15]. （原始内容存档于2016-10-18）. 
  3. ^ 醫學人文e化博物館. cme.mc.fju.edu.tw. [2022-01-04]. （原始内容于2020-02-20）. 
  4. ^ Baker, EN, Blundell, TL, et al. The structure of 2Zn pig insulin crystals at 1.5 A resolution. Philos.Trans.R.Soc.Lond. B Biol.Sci. 1988. 319:369-456.
  5. ^ 。輝煌瞬間：解密人工合成胰島素 來源：《中國青年報》 （页面存档备份，存于互联网档案馆）
  6. ^ 。关于向诺贝尔奖委员会推荐我国人工合成牛胰岛素成果的历史真相 薛攀皋 科学时报 （页面存档备份，存于互联网档案馆）
  7. ^ Adams MJ, Blundell TL, Dodson EJ, et al. Structure of rhombohedral 2 zinc insulin crystals. Nature, 1969, 224:491 - 495.
  8. ^ Hodgkin DC. Chinese work on insulin. Nature, 1975, 255:103 - 103.
  9. ^ Baker, EN, Blundell, TL, et al. The structure of 2Zn pig insulin crystals at 1.5 A resolution. Philos.Trans.R.Soc.Lond. B Biol.Sci. 1988. 319:369-456.
  10. ^ 《糖尿病之友2012年第11期》
  11. ^ 徐琳，人胰岛素和胰岛素类似物治疗口服降糖药失效的2型糖尿病患者的有效性、安全性和生活质量比较.东南大学： 内科学(硕士) .2010年
  12. ^ 唐欣，陈淑萍。胰岛素类似物研究进展。临床荟萃，2008年1月20日第23卷第2期，145-03
  13. ^ 许慧健，胰岛素鸡胰岛素类似物的研究进展。中国热带医学2008年第8卷第2期，311-314
  14. ^ 母义明，陈康。成人2型糖尿病胰岛素临床应用中国专家共识。中国医学前沿杂志（电子版）,2012年04卷03期,52-53页
  15. ^ [Mitrakou A, Kelley D, Veneman T, et al.Contribution of abnormal muscle and liver glucose metabolism to postprandial hyperglycemia in NIDDM. Diabetes 1990; 39:1381-90.]
  16. ^ [Boehm B, Home P, Behrend C, et al. Premixed insulin aspart 30 vs. premixed human insulin 30/70 twice daily:a randomized trial in type 1 and type 2 diabetic patients. Diabet Med 2002；19: 393-399]
  17. ^ [Bell DS. Importance of postprandial glucose control. South Med J 2001; 94: 804-9.]
  18. ^ [Polonsky KS, Given BD, Hirsch LJ, et al.Abnormal patterns of insulin secretion in non-insulindependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1988; 318: 1231-9.]
  19. ^ [糖尿病新世界，2010年第5期。]
  20. ^ 新型胰岛素类似物的研究进展.《世界临床药物》2004年 第12期.

延伸閱讀 编辑

  • Laws GM, Reaven A. Insulin resistance : the metabolic syndrome X. Totowa, NJ: Humana Press. 1999. ISBN 0-89603-588-3. doi:10.1226/0896035883. 
  • Leahy JL, Cefalu WT. Insulin Therapy 1st. New York: Marcel Dekker. 2002-03-22. ISBN 0-8247-0711-7. 
  • Kumar S, O'Rahilly S. Insulin Resistance: Insulin Action and Its Disturbances in Disease. Chichester, England: Wiley. 2005-01-14. ISBN 0-470-85008-6. 
  • Ehrlich A, Schroeder CL. Medical Terminology for Health Professions 4th. Thomson Delmar Learning. 2000-06-16. ISBN 0-7668-1297-9. 
  • Draznin, Boris; LeRoith, Derek. Molecular Biology of Diabetes: Autoimmunity and Genetics; Insulin Synthesis and Secretion. Totowa, New Jersey: Humana Press. September 1994. ISBN 0-89603-286-8. doi:10.1226/0896032868. 
  • at Library and Archives Canada
  • McKeage K, Goa KL. Insulin glargine: a review of its therapeutic use as a long-acting agent for the management of type 1 and 2 diabetes mellitus. Drugs. 2001, 61 (11): 1599–624. PMID 11577797. doi:10.2165/00003495-200161110-00007. 

外部連結 编辑

维基共享资源中相关的多媒体资源：胰岛素
  • The History of Insulin（页面存档备份，存于互联网档案馆）
  • CBC Digital Archives - Banting, Best, Macleod, Collip: Chasing a Cure for Diabetes （页面存档备份，存于互联网档案馆）
  • Discovery and Early Development of Insulin, 1920–1925 （页面存档备份，存于互联网档案馆）
  • Insulin signaling pathway （页面存档备份，存于互联网档案馆）
  • at AboutKidsHealth.ca
  • Types of Insulin for Diabetes Treatment （页面存档备份，存于互联网档案馆） at ApolloSugar.com

一月 09, 2024
胰岛素, 此條目介紹的是名为的蛋白质, 关于用来治疗糖尿病的, 请见, 藥用胰島素, 胰島素, 英語, insulin, 是一種蛋白質激素, 可以增強糖原的合成, 胰島素可以促進肝臟細胞和肌肉細胞將葡萄糖轉化為糖原, 胰島素的降低會導致肝臟細胞將糖原轉化為葡萄糖, 並釋放葡萄糖到血液中, 這一性质是其被用於在臨床上治療糖尿病患者高血糖的原因, 亦可以增強脂肪酸的酯化作用, 促進脂肪細胞將脂肪酸酯合成為脂肪, 电脑合成的六聚体图像, 中心紫色的是二价锌离子和与其配位的6个组氨酸咪唑基, 黄色的是二硫键, 有效结构pd. 此條目介紹的是名为胰岛素的蛋白质 关于用来治疗糖尿病的胰岛素 请见 藥用胰島素 胰島素 英語 Insulin 2 是一種蛋白質激素 可以增強糖原的合成 胰島素可以促進肝臟細胞和肌肉細胞將葡萄糖轉化為糖原 胰島素的降低會導致肝臟細胞將糖原轉化為葡萄糖 並釋放葡萄糖到血液中 這一性质是其被用於在臨床上治療糖尿病患者高血糖的原因 胰岛素亦可以增強脂肪酸的酯化作用 促進脂肪細胞將脂肪酸酯合成為脂肪 胰岛素电脑合成的胰岛素六聚体图像 中心紫色的是二价锌离子和与其配位的6个组氨酸咪唑基 黄色的是二硫键 1 有效结构PDB 直系同源检索 PDBe RCSBPDB查询代码列表1A7F 1AI0 1AIY 1B9E 1BEN 1EFE 1EV3 1EV6 1EVR 1FU2 1FUB 1G7A 1G7B 1GUJ 1HIQ 1HIS 1HIT 1HLS 1HTV 1HUI 1IOG 1IOH 1J73 1JCA 1JCO 1K3M 1KMF 1LKQ 1LPH 1MHI 1MHJ 1MSO 1OS3 1OS4 1Q4V 1QIY 1QIZ 1QJ0 1RWE 1SF1 1SJT 1SJU 1T0C 1T1K 1T1P 1T1Q 1TRZ 1TYL 1TYM 1UZ9 1VKT 1W8P 1XDA 1XGL 1XW7 1ZEG 1ZEH 1ZNJ 2AIY 2C8Q 2C8R 2CEU 2G54 2G56 2H67 2HH4 2HHO 2HIU 2JMN 2JUM 2JUU 2JUV 2JV1 2JZQ 2K91 2K9R 2KJJ 2KJU 2KQP 2KQQ 2KXK 2L1Y 2L1Z 2LGB 2LWZ 2M1D 2M1E 2M2M 2M2N 2M2O 2M2P 2OLY 2OLZ 2OM0 2OM1 2OMG 2OMH 2OMI 2QIU 2R34 2R35 2R36 2RN5 2VJZ 2VK0 2W44 2WBY 2WC0 2WRU 2WRV 2WRW 2WRX 2WS0 2WS1 2WS4 2WS6 2WS7 3AIY 3BRR 3BXQ 3E7Y 3E7Z 3EXX 3FQ9 3HYD 3I3Z 3I40 3ILG 3INC 3IR0 3JSD 3KQ6 3P2X 3P33 3Q6E 3ROV 3TT8 3U4N 3UTQ 3UTS 3UTT 3V19 3V1G 3W11 3W12 3W13 3W7Y 3W7Z 3W80 3ZI3 3ZQR 3ZS2 3ZU1 4AIY 4AJX 4AJZ 4AK0 4AKJ 4EFX 4EWW 4EWX 4EWZ 4EX0 4EX1 4EXX 4EY1 4EY9 4EYD 4EYN 4EYP 4F0N 4F0O 4F1A 4F1B 4F1C 4F1D 4F1F 4F1G 4F4T 4F4V 4F51 4F8F 4FG3 4FKA 4GBC 4GBI 4GBK 4GBL 4GBN 4IUZ 5AIY标识代号INS IDDM2 ILPR IRDN MODY10扩展标识遗传学 176730 鼠基因 96573 同源基因 173 ChEMBL 5881 GeneCards INS Gene基因本体论描述分子功能 protease binding insulin receptor binding insulin like growth factor receptor binding hormone activity protein binding细胞成分 extracellular region extracellular space endoplasmic reticulum lumen Golgi lumen endosome lumen secretory granule lumen生物过程 MAPK cascade negative regulation of acute inflammatory response glucose metabolic process energy reserve metabolic process regulation of transcription DNA dependent regulation of cellular amino acid metabolic process acute phase response G protein coupled receptor signaling pathway cell cell signaling positive regulation of cell proliferation insulin receptor signaling pathway positive regulation of phosphatidylinositol 3 kinase cascade glucose transport regulation of transmembrane transporter activity positive regulation of cell growth positive regulation of cell migration endocrine pancreas development positive regulation of protein autophosphorylation activation of protein kinase B activity positive regulation of cellular protein metabolic process negative regulation of protein oligomerization regulation of protein localization negative regulation of NAD P H oxidase activity wound healing negative regulation of protein catabolic process glucose homeostasis negative regulation of apoptotic process positive regulation of MAPK cascade cellular protein metabolic process small molecule metabolic process positive regulation of nitric oxide biosynthetic process positive regulation of cell differentiation negative regulation of gluconeogenesis positive regulation of glycogen biosynthetic process positive regulation of DNA replication negative regulation of glycogen catabolic process positive regulation of glycolysis positive regulation of mitosis negative regulation of proteolysis negative regulation of vasodilation positive regulation of vasodilation negative regulation of fatty acid metabolic process positive regulation of glucose import positive regulation of insulin receptor signaling pathway alpha beta T cell activation positive regulation of lipid biosynthetic process regulation of protein secretion negative regulation of protein secretion positive regulation of cytokine secretion positive regulation of peptidyl tyrosine phosphorylation regulation of insulin secretion negative regulation of lipid catabolic process positive regulation of nitric oxide synthase activity positive regulation of NF kappaB transcription factor activity positive regulation of protein kinase B signaling cascade fatty acid homeostasis negative regulation of respiratory burst involved in inflammatory response positive regulation of respiratory burst positive regulation of peptide hormone secretion positive regulation of brown fat cell differentiation negative regulation of feeding behaviorSources Amigo QuickGORNA表达模式更多表达数据直系同源体物种人类小鼠Entrez363016334EnsemblENSG00000254647ENSMUSG00000000215UniProtP01308P01326mRNA序列NM 000207NM 001185083蛋白序列NP 000198NP 001172012基因位置Chr 11 2 18 2 18 MbChr 7 142 68 142 7 MbPubMed查询 1 2 查论编维基百科中的醫學内容仅供参考 並不能視作專業意見 如需獲取醫療幫助或意見 请咨询专业人士 詳見醫學聲明 胰島素應用於臨床數十年 從抗原性較強的第一代動物胰島素到基因重組 但餐前需要等待30分鐘的第二代人胰島素 再發展到現在可以很好模擬生理性人胰島素分泌模式的胰島素類似物 目前更好的模擬正常人體生理降糖模式的胰島素是第三代胰島素 胰島素類似物 3 其化學式为 C257H383N65O77S6 目录 1 组成与結構 2 發現与鉴定 2 1 第一代胰岛素 动物胰岛素 2 2 第二代胰岛素 人胰岛素 2 3 第三代胰岛素 胰岛素类似物 3 代謝 4 作用 4 1 整体代谢水平上的作用 4 2 细胞中的作用 5 常见种类 6 参见 7 参考文献 8 延伸閱讀 9 外部連結组成与結構 编辑 nbsp 猪胰島素三维结构 图中显示的是胰岛素同源二聚体的晶体结构不同種族哺乳動物 人 牛 羊 豬等 的胰島素分子的氨基酸序列和结构稍有差異 其中猪胰岛素与人的最为接近 左圖中為猪胰島素三维結構 4 胰島素由A B兩条肽链組成 人胰島素的A鏈有11種21個氨基酸 B鏈有15種30個氨基酸 共26種51個氨基酸組成 其中A7 Cys B7 Cys A20 Cys B19 Cys 四個半胱氨酸中的巰基形成兩個二硫鍵 使A B兩鏈連接起來 此外A鏈中A6 Cys 與A11 Cys 之間也存在一個二硫鍵 發現与鉴定 编辑 nbsp 胰岛素晶体1869年保罗 兰格尔翰斯首次在显微镜下观察到胰岛 随后爱杜亚 拉基氏 Edouard Laguesse 提出胰岛可以分泌某种物质 可能与消化相关 1889年奥斯卡 闵考斯基和约瑟夫 冯 梅林 Joseph von Mering 在狗的胰脏移除实验中发现 其尿液中存在糖分 从而首次将胰脏与糖尿病联系在一起 1901年尤金 奥培 Eugene Opie 提出糖尿病是由于胰岛部分或全部损坏所导致的 1921年弗雷德里克 班廷与约翰 麦克劳德 John Macleod 合作首次自狗的胰腺中提取出胰岛素 并成功地应用于临床治疗 两人也因为发现胰岛素而获得了1923年的诺贝尔生理学与医学奖 1955年弗雷德里克 桑格首次闡明了胰島素分子的氨基酸序列 即一級結構 其本人也因此获得了1958年的诺贝尔化学奖 1965年 在王應睞的领导下 中國科學家邹承鲁 杜雨苍 汪猷 邢其毅 钮经义 龚岳亭等人最早成功合成胰島素 5 6 1969年多萝西 霍奇金博士用X射线晶体学方法首次成功解析了胰岛素的晶体结构 7 1971年和1972年多名中国科学家在北京共同解析了胰岛素的2 5埃和1 8埃分辨率的晶体结构 其中后者被霍奇金博士称为是当时最为精确的胰岛素结构 8 第一代胰岛素 动物胰岛素 编辑 1921年弗雷德里克 班廷 Frederick Banting 与约翰 麦克劳德 John Macleod 合作首次成功提取到了胰岛素 不同种族哺乳動物 人 牛 羊 豬等 的胰島素分子的氨基酸序列和结构稍有差异 其中猪胰岛素与人的最为接近 9 动物胰岛素是最早应用于糖尿病治疗的胰岛素注射制剂 一般是猪胰岛素 猪胰岛素与人胰岛素存在1至4个氨基酸的不同 因此容易发生免疫反应 注射部位皮下脂肪萎缩或增生 胰岛素过敏反应 并且由于其免疫原性高 容易反复发生高血糖和低血糖 容易出现胰岛素耐药 10 第二代胰岛素 人胰岛素 编辑 20世纪80年代 人们通过基因工程 重组DNA 制造出高纯度的合成人胰岛素 其结构和人体自身分泌的胰岛素一样 对比动物胰岛素 人胰岛素较少发生过敏反应或者胰岛素抵抗 所以皮下脂肪萎缩的现象也随之减少 由于人胰岛素抗体少 所以注射量比动物胰岛素平均减少30 人胰岛素的稳定性高于动物胰岛素 常温25 左右常温可保存人胰岛素4周 在起效时间 峰值时间 作用持续时间上不能模拟生理性人胰岛素分泌模式 11 需在餐前30分钟注射 有较高的夜间低血糖风险 第三代胰岛素 胰岛素类似物 编辑 胰岛素别名 insulin遺傳學資料基因座 Chr 11 p15 5基因編號 HUGO INS基因類型 编码蛋白质蛋白质结构与功能分子量 5808 Da 蛋白质类型 胰岛素家族功能 血糖调控結構域 INS结构域花样 SP motif其他分类 Homo sapiens 并且从非脊椎动物到哺乳动物中都存在同源蛋白細胞類型 胰脏中的胰島b細胞亚细胞定位 细胞外液共價修飾 糖基化 蛋白酶酶切信号通路 胰岛素信号通路 KEGG Type II diabetes mellitus KEGG Type I diabetes mellitus KEGG Maturity onset diabetes of the young KEGG 肌动蛋白细胞骨架的调控 KEGG 受体与配基数据拮抗剂 胰高血糖素 类固醇和大多数应激激素医学与生物技术数据疾病 家族性高前胰岛素血症 糖尿病药物 insulin Humulin Novolin insulin lispro Humalog insulin aspart Novolog insulin detemir Levemir insulin glargine Lantus etc20世纪90年代末 在对人胰岛素结构和成分的深入研究中发现 对肽链进行修饰 利用基因工程技术 改变胰岛素肽链上某些部位的氨基酸组合 改变等电点 增加六聚体强度 以钴离子替代锌离子 在分子中增加脂肪酸链 加大与白蛋白的结合 均有可能改变其理化和生物学特征 从而可研制出更适合人体生理需要的胰岛素类似物 insulin similitude 12 胰岛素类似物可紧临餐使用 也称为餐时胰岛素或速效胰岛素 胰岛素类似物优势 13 包括 更好的模拟生理性人胰岛素分泌模式 更低的夜间低血糖风险 14 更有效的控制体重 注射无需等待30分钟 每日一次注射长效胰岛素类似物即可代謝 编辑胰島素是由胰島b細胞受內源性或外源性物質如葡萄糖 乳糖 核糖 精氨酸 胰高血糖素等的刺激而分泌的一種蛋白質激素 先分泌的是由84個氨基酸组成的長鏈多肽 胰島素原 Proinsulin 經專一性蛋白酶 胰岛素原转化酶 PC1和PC2 和羧肽脢E的作用 将胰島素原中间部分 C鏈 切下 而胰島素原的羧基端部分 A链 和氨基端部分 B链 通过二硫键结合在一起形成胰島素 成熟的胰岛素储存在胰岛b細胞内的分泌囊泡中 以与锌离子配位的六聚体方式存在 在外界刺激下胰岛素随分泌囊泡释放至血液中 并发挥其生理作用 胰岛素的分泌分成两部分 一部分帮助维持空腹血糖正常而分泌的胰岛素 称为基础胰岛素 别一部分则是为了降低餐后血糖升高 维持餐后血糖正常而分泌的胰岛素 称为餐时胰岛素 餐时胰岛素的早时相分泌控制了餐后血糖升高的幅度和持续时间 其主要的作用是抑制肝脏内源性葡萄糖的生成 15 通过该作用机制 血糖在任何时间均被控制在接近空腹状态的水平 餐后血糖的峰值在7 0 mmol L以下 并且血糖水平高于5 5 mmol L的时间不超过30分钟 16 1型糖尿病患者在确诊糖尿病之前 大部分患者胰岛b细胞发生自體免疫性破坏 导致餐时和基础胰岛素分泌均减少 2型糖尿病患者胰岛b细胞功能异常进展缓慢 常常表现为外周胰岛素抵抗 但是也同时存在胰岛素一相分泌减少 17 因而可以出现空腹血糖正常而餐后血糖升高的情况 最终 餐后血糖水平可达到非糖尿病的生理状态时的4倍 并且在进餐后血糖升高持续数小时 以至于在下一餐前仍然显著升高 18 目前弥补餐时胰岛素分泌不足的胰岛素制剂有诺和灵N 胰岛素类似物制剂有诺和锐等 基础胰岛素是胰岛细胞24小时持续脉冲式分泌的胰岛素 主要用于维持空腹血糖水平的正常 美国糖尿病学会 ADA 与欧洲糖尿病学会 EASD 指南均建议 在生活方式干预和口服糖尿病治疗后 如果血糖控制仍不满意 应尽早开始胰岛素治疗 且首选基础胰岛素与口服降糖药合用 若此疗法仍不能控制血糖 根据该指南的治疗线路图 建议在此基础上在就餐时再加用速效胰岛素 19 目前用于弥补基础胰岛素不足的制剂主要有基础胰岛素类似物地特胰岛素等 胰岛素由胰岛素降解酶 Insulin Degrading Enzyme IDE 降解 胰淀素和b淀粉样多肽也是IDE的底物 经过大量的临床医学以及科学研究 胰岛素的淀粉样纤维化与II型糖尿病密切相关 作用 编辑整体代谢水平上的作用 编辑 促進細胞膜上的葡萄糖載體將葡萄糖轉運入細胞 从而控制葡萄糖进入肌肉和脂肪组织 通过控制氨基酸的吸收来增强DNA复制和蛋白质合成 通过变构作用调控多种酶的活性 细胞中的作用 编辑 nbsp 胰岛素在细胞中的作用增强糖原的合成 胰岛素可以促进肝脏细胞和肌肉细胞将葡萄糖转化为糖原 胰岛素水平的降低将会导致肝脏细胞将糖原转化为葡萄糖 并释放葡萄糖到血液中 胰岛素的这一作用是其被用于在临床上治疗糖尿病患者的高血糖水平的原因 增强脂肪酸的合成 胰岛素可以促进细胞从血液中摄入脂分子 并将其转化为三酸甘油脂 增强脂肪酸的酯化作用 促进脂肪细胞将脂肪酸酯合成为脂肪 降低蛋白降解 降低脂肪降解 降低葡萄糖的合成 增加氨基酸的摄入 增加钾元素的摄入 动脉肌肉张力调控 胰岛素可以促进动脉壁肌肉放松 增加血液流速 特别是在微动脉中 常见种类 编辑按照化学结构和来源 动物胰岛素 人胰岛素 胰岛素类似物 人胰岛素如诺和灵系列 胰岛素类似物如门冬胰岛素 门冬胰岛素30 还有地特胰岛素注射液 按作用时间的特点 速效胰岛素类似物 短效胰岛素 中效胰岛素 长效胰岛素 包括长效胰岛素类似物 和预混胰岛素 预混胰岛素类似物 常见速效胰岛素类似物如门冬胰岛素 长效胰岛素类似物如地特胰岛素 临床试验证明 胰岛素类似物在模拟生理性胰岛素分泌和减少低血糖发生的危险性方面优于人胰岛素 20 参见 编辑胰岛素 药物 糖尿病 人工合成牛胰島素與諾貝爾獎参考文献 编辑 PDB 1ai0 Chang X Jorgensen AM Bardrum P Led JJ Solution structures of the R6 human insulin hexamer Biochemistry August 1997 36 31 9409 22 PMID 9235985 doi 10 1021 bi9631069 insulin 胰島素 terms naer edu tw 2016 10 15 原始内容存档于2016 10 18 醫學人文e化博物館 cme mc fju edu tw 2022 01 04 原始内容存档于2020 02 20 Baker EN Blundell TL et al The structure of 2Zn pig insulin crystals at 1 5 A resolution Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 1988 319 369 456 輝煌瞬間 解密人工合成胰島素 來源 中國青年報 页面存档备份 存于互联网档案馆 关于向诺贝尔奖委员会推荐我国人工合成牛胰岛素成果的历史真相 薛攀皋 科学时报 页面存档备份 存于互联网档案馆 Adams MJ Blundell TL Dodson EJ et al Structure of rhombohedral 2 zinc insulin crystals Nature 1969 224 491 495 Hodgkin DC Chinese work on insulin Nature 1975 255 103 103 Baker EN Blundell TL et al The structure of 2Zn pig insulin crystals at 1 5 A resolution Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 1988 319 369 456 糖尿病之友2012年第11期 徐琳 人胰岛素和胰岛素类似物治疗口服降糖药失效的2型糖尿病患者的有效性 安全性和生活质量比较 东南大学 内科学 硕士 2010年 唐欣 陈淑萍 胰岛素类似物研究进展 临床荟萃 2008年1月20日第23卷第2期 145 03 许慧健 胰岛素鸡胰岛素类似物的研究进展 中国热带医学2008年第8卷第2期 311 314 母义明 陈康 成人2型糖尿病胰岛素临床应用中国专家共识 中国医学前沿杂志 电子版 2012年04卷03期 52 53页 Mitrakou A Kelley D Veneman T et al Contribution of abnormal muscle and liver glucose metabolism to postprandial hyperglycemia in NIDDM Diabetes 1990 39 1381 90 Boehm B Home P Behrend C et al Premixed insulin aspart 30 vs premixed human insulin 30 70 twice daily a randomized trial in type 1 and type 2 diabetic patients Diabet Med 2002 19 393 399 Bell DS Importance of postprandial glucose control South Med J 2001 94 804 9 Polonsky KS Given BD Hirsch LJ et al Abnormal patterns of insulin secretion in non insulindependent diabetes mellitus N Engl J Med 1988 318 1231 9 糖尿病新世界 2010年第5期 新型胰岛素类似物的研究进展 世界临床药物 2004年 第12期 延伸閱讀 编辑Laws GM Reaven A Insulin resistance the metabolic syndrome X Totowa NJ Humana Press 1999 ISBN 0 89603 588 3 doi 10 1226 0896035883 Leahy JL Cefalu WT Insulin Therapy 1st New York Marcel Dekker 2002 03 22 ISBN 0 8247 0711 7 Kumar S O Rahilly S Insulin Resistance Insulin Action and Its Disturbances in Disease Chichester England Wiley 2005 01 14 ISBN 0 470 85008 6 Ehrlich A Schroeder CL Medical Terminology for Health Professions 4th Thomson Delmar Learning 2000 06 16 ISBN 0 7668 1297 9 Draznin Boris LeRoith Derek Molecular Biology of Diabetes Autoimmunity and Genetics Insulin Synthesis and Secretion Totowa New Jersey Humana Press September 1994 ISBN 0 89603 286 8 doi 10 1226 0896032868 Famous Canadian Physicians Sir Frederick Banting at Library and Archives Canada McKeage K Goa KL Insulin glargine a review of its therapeutic use as a long acting agent for the management of type 1 and 2 diabetes mellitus Drugs 2001 61 11 1599 624 PMID 11577797 doi 10 2165 00003495 200161110 00007 外部連結 编辑维基共享资源中相关的多媒体资源 胰岛素Insulin entry from protein databank The History of Insulin 页面存档备份 存于互联网档案馆 CBC Digital Archives Banting Best Macleod Collip Chasing a Cure for Diabetes 页面存档备份 存于互联网档案馆 Discovery and Early Development of Insulin 1920 1925 页面存档备份 存于互联网档案馆 Secretion of Insulin and Glucagon Insulin signaling pathway 页面存档备份 存于互联网档案馆 Animations of insulin s action in the body at AboutKidsHealth ca Types of Insulin for Diabetes Treatment 页面存档备份 存于互联网档案馆 at ApolloSugar com 取自 https zh wikipedia org w index php title 胰岛素 amp oldid 80326721, 维基百科，wiki，书籍，书籍，图书馆，

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