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醋酸环丙孕酮

一月 12, 2023

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醋酸环丙孕酮（cyproterone acetate，CPA），商品名有：色普龙、Androcur、安得卡等，是一种合成甾体抗雄激素、黄体制剂、抗促性腺激素。[1] 因其阻止内源雄激素与其受体结合以及抑制雄激素生物合成的抗雄作用，此药主要用于雄激素相关病况的治疗。[2] 有时也会使用CPA的孕激素样作用，例如达英–35（英語：Diane-35）这种复合口服避孕药就是此药和炔雌醇复配而成。[3]

醋酸环丙孕酮
臨床資料
商品名（英语：Drug nomenclature）Androcur、Cyprostat、Siterone、色普龙、安得卡等
AHFS（英语：American Society of Health-System Pharmacists）/Drugs.comMicromedex详细消费者药物信息
懷孕分級
  • X
给药途径口服给药, 肌肉注射
ATC碼
  • G03HA01 (WHO)
法律規範狀態
法律規範
  • 处方药（℞-only）
藥物動力學數據
生物利用度100%
血漿蛋白結合率96%
药物代谢肝臟
生物半衰期40小时
排泄途徑60%胆，33%肾
识别信息
CAS号427-51-0  
PubChem CID
  • 9880
IUPHAR/BPS
  • 2865
ChemSpider
  • 9496 
UNII
  • 4KM2BN5JHF
ChEBI
  • CHEBI:50743 
ChEMBL
  • ChEMBL139835 
CompTox Dashboard（英语：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)
  • DTXSID5020366
ECHA InfoCard100.006.409
化学信息
化学式C24H29ClO4
摩尔质量416.94 g/mol
3D模型（JSmol（英语：JSmol））
  • 交互式图像

医疗用途

CPA自1964年来就作为抗雄药剂使用，且是第一个用于临床的抗雄药。[4]此药在欧洲广泛使用，在加拿大、墨西哥等国家亦有使用。 由于对肝毒性的担忧，美国食品药品监督管理局并未批准此药，于是在美国使用甲羥孕酮取而代之。[5]CPA已被批准用于乳腺癌、 性早熟、与雄激素相关的皮肤病（如粉刺、脂溢性皮炎、雄激素性脱发），以及降低性罪犯的性冲动。[6]CPA与炔雌醇复方（有时称作co-cyprindiol）自1997年来也作为避孕药出售。[4]

CPA的其他适应症有良性前列腺增生症、陰莖異常勃起、性慾亢進、性偏離、潮熱、女性雄激素过剩等。此外，CPA也广泛用于跨性别女性的性别肯定激素治疗（GAHT），美国由于未批准使用此药，一般则会使用螺内酯，一种具有抗雄作用的利尿剂。[7]

调查中

CPA可能对强迫症有效。[8]在非常有限的临床研究报告中，CPA对女性强迫症“相当有效”。[9][10]

副作用

女性化

CPA的抗雄及抗促性腺激素作用在男性中直接造成的副作用有身体去雄性化、雌性化、乳房发育、乳房疼痛、乳溢症、性功能障碍（包括性欲减退和勃起功能障碍）、生精障碍和可逆转的不育。[4]在前列腺癌治疗中，CPA被男性患者称为能造成如手术阉割一般“严重”的性欲和勃起功能减退。[11]

抑郁

现已发现CPA在男女中皆与抑郁率升高相关。[12]有报告称使用此药治疗多毛症（剂量25–100 mg）的女性中，可能有多达20–30%显示抑郁症状。[13][14]同时，也有研究发现大约20%的服用Dianette牌口服避孕药（只含2 mg CPA）的女性发生抑郁。[15]，和接受更具选择性的GnRH类似物（一般不认为有显著抑郁风险，持续雌激素补充的话）治疗的跨性别女性相比，使用CPA作为GAHT的抗雄成分的患者也有高得多的出现抑郁症状的风险，且此风险与CPA关联。[16]CPA的抑郁作用可能与其糖皮質激素、抗雄激素、和/或抗促性腺激素作用有关，毕竟糖皮质激素、抗雄激素（对男性来说）以及GnRH类似物都和抑郁有关联。[17][18][19][20]CPA造成的维生素B12缺乏症也有可能是一个很重要的因素。[15]由于抑郁的副作用，在将CPA用于有抑郁症病史的患者时应特别小心，特别是当抑郁病史严重之时。[21]

血栓

当单独使用时，CPA对凝血因子并没有表现出什么显著作用。然而在口服避孕药之类的情况下与炔雌醇联用时，便会提升发生深静脉血栓的风险。[22]服用含有CPA的避孕药的女性和不服用的女性相比，血栓形成的概率提升六到七倍，与服用含左炔诺孕酮避孕药的女性比则为两倍。[23]

肝毒性

CPA的最严重的潜在副作用为其肝毒性。因此，服用CPA的患者，尤其是高剂量服用者（每日超过50–100 mg甚至200–300 mg），应该持续监视肝功能测试结果。[24]CPA的毒性取决于剂量，口服避孕药中2 mg那么低的剂量并没有显现出多少风险。[25]

脑膜瘤

在很少见的情况下，高剂量（至少 25 mg/d）的CPA治疗与脑膜瘤（英语：meningiomas）的发生及恶化有关。此现象未见于低剂量的避孕药用途。[26][27]因此，脑膜瘤或脑膜瘤病史为使用CPA的一个禁忌。[21]

杂项

联合雌激素使用高剂量的CPA在跨性别女性中和强烈（高达400倍）的高催乳素血症（英语：hyperprolactinemia）有关。[28]对于同一群体，单独雌激素则只与少数单一的催乳素瘤（英语：prolactinoma）有关。[28]

由于对于雌激素生产的抑制，长期高剂量使用CPA而不伴随雌激素可引发骨质酥松症，对两性皆然。[29]

CPA也和妊娠纹（英语：stretch marks）生成有关，可能是由其糖皮质激素活性和/或其造成的皮肤干燥（英语：dry skin）导致。[30]

现已发现高剂量（至少 50–100 mg/d）服用CPA会导致维生素B12缺乏症。[31][32] 在维生素B12缺乏症引发的多种症状中，由于单胺类神经递质耗尽引发的焦虑、应激性、疲倦较值得注意，[33][34]此外也有证据提示此症可能与CPA治疗中常见的神经—精神（neuropsychiatric）不良反应有关。[15]因此，建议在大剂量CPA质量中监测血清维生素B12含量并适时补充。[31][32]

戒断

对CPA的突然戒断可能有害。Schering AG（英语：Schering AG）的说明书建议逐步降低剂量，每隔几周降低一次，每次减少的每日用量不超过50 mg。对戒断主要的担忧来自CPA对肾上腺的影响。由于其糖皮质激素作用，高剂量的CPA可能会降低ACTH，从而在突然戒断时导致肾上腺皮质功能不全（英语：adrenal insufficiency）。此外，CPA虽然降低性腺的雄激素分泌，却能提升肾上腺的雄激素产生量，有时会甚至导致总体睾酮含量提升。[35]因此，突然停止使用CPA可能导致意外的雄激素效果。[來源請求]之所以有这个担忧是因为雄激素（特别是二氢睾酮）抑制肾上腺功能，进一步降低皮質類固醇生成。[36]

肾上腺皮质功能不全

有报道称醋酸环丙孕酮治疗中导致肾上腺功能抑制及促腎上腺皮質激素（ACTH）回应减弱的报告。这会导致肾上腺皮质功能不全，从而在停药时可能出现低皮质醇和醛固酮，以及较弱的ACTH反应。低醛固酮可能会导致低钠血症和高钾血症。服用醋酸环丙孕酮的患者应持续监测皮质醇和电解质情况，并在出现高钾血症时降低高钾含量食物的进食量，或是停止服药。

抗雄戒断综合症

一些前列腺癌细胞会对醋酸环丙孕酮表现出一种截然不同的现象——这些细胞的雄激素受体发生突变，于是和平常情况下被醋酸环丙孕酮抑制不同，这些受体能被其激活。在这样的病例中，停止服用醋酸环丙孕酮反而可能减缓癌症生长。[37]

药理

活性概要

已知醋酸环丙孕酮存在以下药理学活性（英语：pharmacological activity）：

醋酸环丙孕酮的孕激素和抗雄激素作用等强，[43]为17α-羟基黄体酮（英语：17α-hydroxyprogesterone）一族中最强的黄体激素。其强度为的醋酸羟孕酮（英语：hydroxyprogesterone acetate）的1200倍、醋酸甲羟孕酮（英语：medroxyprogesterone acetate）的12倍、醋酸氯地孕酮（英语：chlormadinone acetate）的三倍。[43]17α-羟基黄体酮一族的孕激素极其强效，而醋酸环丙孕酮更是已知最强的孕激素，在生物檢定法中有1000倍于孕酮的强度。[44]还有文献称CPA是迄今为止“最强力的”抗雄激素。[44]

CPA也可能对5α還原酶有轻微的抑制作用，不过目前的证据是稀少而互相矛盾。[45][46][47]与非那雄胺（一种既定的5α還原酶抑制剂（英语：5α-reductase inhibitor））合用时，CPA对脱发的疗效远高于单用CPA时的情况——这提示要是CPA真的对5α還原酶有直接抑制作用，也不会多么突出。[48][49]

CPA对雌激素受体（英语：estrogen receptor）（ER）或盐皮质激素受体（英语：mineralocorticoid receptor）（MR）没有什么亲和力。[來源請求]

CPA还会非选择性地和μ-（英语：μ-opioid receptor）、δ-（英语：δ-opioid receptor）、κ-（英语：κ-opioid receptor）阿片样肽受体结合，不过与其其它活性相比弱得多—（抑制 [3H]二丙诺啡（英语：diprenorphine）结合的 IC50 = 1.62 ± 0.33 µM）。[50]研究提示CPA激活阿片样肽受体的能力也许可以解释其高剂量下镇静（英语：sedation）的副作用，以及其治疗丛集性头痛的功能。[50]

抗雄活性

醋酸环丙孕酮是一种较强的雄激素受体（AR）競爭性拮抗劑。[38]CPA可以直接阻碍内源性雄激素（如睾酮 (T)、双氢睾酮 (DHT)）结合、激活雄激素受体，从而阻止其在体内产生雄激素作用。然而和螺内酯一样，醋酸环丙孕酮、醋酸氯地孕酮（英语：chlormadinone acetate）、醋酸甲羟孕酮（英语：medroxyprogesterone acetate）这样的甾体抗雄激素并非单纯的雄激素受体拮抗剂，而是一种很弱的部分激动剂。[38][51][52][53]临床上，醋酸环丙孕酮基本上只展现出其抗雄激素的一面——CPA在受体处替换掉本来可以与之结合的那些效能的雄激素（T、DHT等），因此其净效应一般都是降低雄激素的生理活性。由于在雄激素受体处CPA仍有较弱的效能，CPA不能像氟他胺这样的AR沉默拮抗剂完全去除雄激素活性，总是会在一定程度上维持这种活性。

醋酸环丙孕酮激活雄激素受体的能力尽管很弱，也还是足以在没有其他雄激素的情况下促进对雄激素敏感的癌症——例如前列腺癌——生长（使用氟他胺一同治疗可以防止）。[51][52]因此，醋酸环丙孕酮在治疗这种癌症时可能不如非甾体抗雄药中的某些沉默拮抗剂有效。除了氟他胺之外，比卡鲁胺（英语：bicalutamide）和恩杂鲁胺（英语：enzalutamide）也属于AR沉默拮抗剂。[38][54]

间接雌激素活性

由于CPA并不与雌激素受体（ER）结合，此药基本不具备雌激素活性（无论直接还是间接），甚至可能因为其抗促性腺激素活性在剂量足够时表现出抗雌作用（英语：antiestrogen）。不过由于雄激素总体上会抵抗乳房雌激素的作用，单独使用CPA可以在男性中通过抗雄激素活性造成类似于雌激素的乳房女性化效果。无论如何，醋酸环丙孕酮的这种副作用在发生率和严重程度上都远低于非甾体抗雄药的程度。非甾体抗雄药不会降低（甚至会提高）雌激素水平。[55][56]

孕激素

CPA是一种极强的孕激素；[57]之前也提到过, 其是目前已知最强效的孕激素。[44]与低剂量炔雌醇相结合作为激素避孕药，每日只需2 mg醋酸环丙孕酮即可有效。[57][58]

由于其孕激素作用，醋酸环丙孕酮可以大幅增加催乳素分泌、诱导雌性普通獼猴乳腺发育。[59]相应地，研究表明CPA和雌激素配合长期用药能使所有的跨性别女性的乳腺小叶完全发育。[60][61][62]在两位实验对象中观察到了类似妊娠的乳腺增生。[62]同一個研究還發現男性攝護腺癌症患者在服用接受不帶孕激素活性的抗雄藥物且不服用雌激素時，其乳腺只會稍有不完全發育。[60]因此，上述研究的作者認為跨性別女性要得到類似女性的（包括乳腺小叶在内）完全發育的胸部的話，需要同時接受孕激素和雌激素作用。[60][61]同时研究者还注意到手术去势后停止使用醋酸环丙孕酮会导致乳腺发育状态还原，说明保持发育后的结构需要持续使用孕激素治疗。[60]

醋酸环丙孕酮的孕激素作用致使其同时具有抗促性腺激素作用。[38][57]

抗促性腺激素

CPA有强抗促性腺激素（英语：antigonadotropic）作用，[38]能够抑制人类由促性腺激素释放激素（GnRH）诱发分泌的促性腺激素过程，[63]因而显著降低血浆中黄体生成素（LH）和促卵泡激素（FSH）的浓度。由此也使孕酮（P4）、雄烯二酮、睾酮、二氢睾酮、雌二醇（E2）浓度显著降低；性激素结合球蛋白（SHBG）和催乳素含量则会上升。[64][65][66][67][68]CPA的抗促性腺激素活性由孕酮受体过激活诱发，[11][38][57]不过CPA的甾體酶抑制作用可能参与了其降低性类固醇水平的作用。[69]

其他活性

糖皮质激素

由于下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）的负反馈作用，施用强的松和地塞米松等外源性糖皮质激素会抑制腦下垂體分泌促腎上腺皮質激素，从而抑制腎上腺分泌皮質醇，导致肾上腺抑制和萎縮。此时停止施用糖皮质激素会导致一过性的肾上腺功能不全。CPA同样能够稍微降低ACTH、皮质醇水平，诱发肾上腺萎缩，且在停药后也会造成人类和动物肾上腺功能不全，说明其也具有一些糖皮质激素作用。[70][71][72][73][74][75]矛盾的是，CPA在体外是糖皮质激素受体（GR）拮抗剂，[39][76][77]且能够通过抑制3β-羟基类固醇脱氢酶和21-羟化酶抑制肾上腺生产皮质醇和皮质酮，[71][78][79][80]因而表现出抗糖皮质激素活性。这个矛盾或许可以通过分析醋酸环丙孕酮的活性代謝產物解开：CPA的一些代谢产物，例如15β-羟基醋酸环丙孕酮（人类中的血清浓度为CPA原药两倍[81]），[82]是糖皮质激素激动剂。[83]由此可以假设这些产物总体的糖皮质激素活性盖过了CPA本身的抗糖皮质激素活性。环丙孕酮及其醋酸酯CPA通过各自的代谢产物都表现出糖皮质激素活性。基于小鼠研究，CPA的糖皮质激素活性强度大约为强的松的1/5。[84]

即使不少研究都显示醋酸环丙孕酮会显著造成皮质醇和ACTH相应降低，也有些研究报告即使剂量很高也没有这种效果。[83][85][86][87][88]

醋酸甲地孕酮（英语：Megestrol acetate）、醋酸甲羟孕酮（英语：medroxyprogesterone acetate）、醋酸氯地孕酮（英语：chlormadinone acetate）、类固醇黄体素和醋酸环丙孕酮的一些结构似体（英语：structural analog）都有类似地糖皮质激素作用，因此都可能在停药时造成肾上腺功能不全。[89][90]

藥物代謝

CPA的親脂性使其药物代谢动力学特性复杂许多。虽然对于CPA的平均生物半衰期一般估計為40小时左右，这个时长主要却是反映其在脂肪細胞中的累积过程。从血液中清除CPA的过程相比起来快上很多；脂肪中的储量可能受食物摄入影响。因此，建议按每日分2–3次，或者使用长效注射剂给药。

一部分摄入体内的CPA通过水解，代谢为环丙孕酮（英语：cyproterone）和乙酸。[91]不过，和其他类固醇酯不同，CPA并不会被大量水解；其药理活性实际上很多都来自于其原始形式：[24]醋酸环丙孕酮的抗雄活性大约为环丙孕酮三倍，[92]此外环丙孕酮本身完全不带孕激素活性。[44]

CPA由CYP3A4代谢，生成活性代謝產物醋酸15β-羟基环丙孕酮。此产物保留了CPA的抗雄活性，孕激素活性则有下降。[81][93][94]因此，与抑制CYP3A4的药物一同给药可提升醋酸环丙孕酮的孕激素活性。

吸收

醋酸环丙孕酮的口服生物利用率被报告为100%。[95]然而，有说法称醋酸环丙孕酮通过消化道吸收较差，所以应该在进食后服用，能提升吸收效率。[96]

分布

代谢

排泄

历史

CPA于1960年代早期发现；1962年，Schering AG员工鲁道夫·维歇特和身在柏林的F·纽曼申请了一个“黄体激素制剂”的专利（美國專利第3,234,093号）。专利通过后一年的1966年，纽曼就发表了CPA在大鼠中抗雄作用的证据；此外还报告了CPA对脑有“有组织的效果”。[97]同年，瑞典隆德的一组研究人员发表研究，展示CPA对于雄性胎鼠有导致泌尿生殖系统畸形的能力。[98]从此，全世界都开始在动物实验中使用CPA研究抗雄激素影响性分化（英语：sexual differentiation）的程度和方式。

在1970年对于醋酸环丙孕酮进行了最早的人类实验——在口服给药后测量血浆中的药物浓度、精子生产速率[99]，还有在女性中测量头发生长速度。1972年，精神科醫師开始在“性变态”患者上使用这种药物[100]。1970年代中叶，螺内酯这类的不带或带有较弱孕激素作用的抗雄药开始出现。在亮丙瑞林开发出来之前，醋酸环丙孕酮是仅有的几种治疗性早熟的药物。

社会与文化

命名

“cyproterone acetate”为醋酸环丙孕酮的INN、USAN（英语：United States Adopted Name）、BAN（英语：British Approved Name）、JAN（英语：Japanese Accepted Name）命名。此物质也可称为1,2α-亚甲基-6-氯-δ6-17α-乙酰氧基黄体酮。

醋酸环丙孕酮与炔雌醇的复方制剂的商品在全球大部分地方名为“达英-35”（Diane-35），在英国名为 Dianette，在德国名为 Bella Hexal，在瑞典名为 Diane，在智利名为 Dixi-35。[3]

参见

  • 醋酸阿那孕酮（英语：Anagestone acetate）
  • 醋酸氯地孕酮（英语：Chlormadinone acetate）
  • Delmadinone acetate（英语：Delmadinone acetate）
  • 屈螺酮（英语：Drospirenone）
  • 己酸羟孕酮（英语：Hydroxyprogesterone caproate）
  • 醋酸甲羟孕酮（英语：Medroxyprogesterone acetate）
  • 醋酸甲地孕酮（英语：Megestrol acetate）
  • 醋酸美伦孕酮（英语：Melengestrol acetate）
  • 螺内酯

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一月 12, 2023
醋酸环丙孕酮, 维基百科中的醫學内容仅供参考, 並不能視作專業意見, 如需獲取醫療幫助或意見, 请咨询专业人士, 詳見醫學聲明, cyproterone, acetate, 商品名有, 色普龙, androcur, 安得卡等, 是一种合成甾体抗雄激素, 黄体制剂, 抗促性腺激素, 因其阻止内源雄激素与其受体结合以及抑制雄激素生物合成的抗雄作用, 此药主要用于雄激素相关病况的治疗, 有时也会使用cpa的孕激素样作用, 例如达英, 英語, diane, 这种复合口服避孕药就是此药和炔雌醇复配而成, 臨床資料商品名, 英. 维基百科中的醫學内容仅供参考 並不能視作專業意見 如需獲取醫療幫助或意見 请咨询专业人士 詳見醫學聲明 醋酸环丙孕酮 cyproterone acetate CPA 商品名有 色普龙 Androcur 安得卡等 是一种合成甾体抗雄激素 黄体制剂 抗促性腺激素 1 因其阻止内源雄激素与其受体结合以及抑制雄激素生物合成的抗雄作用 此药主要用于雄激素相关病况的治疗 2 有时也会使用CPA的孕激素样作用 例如达英 35 英語 Diane 35 这种复合口服避孕药就是此药和炔雌醇复配而成 3 醋酸环丙孕酮臨床資料商品名 英语 Drug nomenclature Androcur Cyprostat Siterone 色普龙 安得卡等AHFS 英语 American Society of Health System Pharmacists Drugs comMicromedex详细消费者药物信息懷孕分級X给药途径口服给药 肌肉注射ATC碼G03HA01 WHO 法律規範狀態法律規範处方药 only 藥物動力學數據生物利用度100 血漿蛋白結合率96 药物代谢肝臟生物半衰期40小时排泄途徑60 胆 33 肾识别信息IUPAC命名法 1R 3aS 3bR 7aR 8aS 8bS 8cS 10aS 1 Acetyl 5 chloro 8b 10a dimethyl 7 oxo 1 2 3 3a 3b 7 7a 8 8a 8b 8c 9 10 10a tetradecahydrocyclopenta a cyclopropa g phenanthren 1 yl acetateCAS号427 51 0 PubChem CID9880IUPHAR BPS2865ChemSpider9496 UNII4KM2BN5JHFChEBICHEBI 50743 ChEMBLChEMBL139835 CompTox Dashboard 英语 CompTox Chemicals Dashboard EPA DTXSID5020366ECHA InfoCard100 006 409化学信息化学式C 24H 29Cl O 4摩尔质量416 94 g mol3D模型 JSmol 英语 JSmol 交互式图像SMILES O C4 C C3 C Cl C C H 1 C H CC C 2 C OC O C C O C CC C H 12 C C 3 C C H 5C C H 45InChI InChI 1S C24H29ClO4 c1 12 26 24 29 13 2 27 8 6 16 14 10 20 25 19 11 21 28 15 9 18 15 23 19 4 17 14 5 7 22 16 24 3 h10 11 14 18H 5 9H2 1 4H3 t14 15 16 17 18 22 23 24 m0 s1Key UWFYSQMTEOIJJG FDTZYFLXSA N此條目可参照英語維基百科相應條目来扩充 若您熟悉来源语言和主题 请协助参考外语维基百科扩充条目 请勿直接提交机械翻译 也不要翻译不可靠 低品质内容 依版权协议 译文需在编辑摘要注明来源 或于讨论页顶部标记 a href Template Translated page html title Template Translated page Translated page a 标签 目录 1 医疗用途 1 1 调查中 2 副作用 2 1 女性化 2 2 抑郁 2 3 血栓 2 4 肝毒性 2 5 脑膜瘤 2 6 杂项 3 戒断 3 1 肾上腺皮质功能不全 3 2 抗雄戒断综合症 4 药理 4 1 活性概要 4 2 抗雄活性 4 2 1 间接雌激素活性 4 3 孕激素 4 3 1 抗促性腺激素 4 4 其他活性 4 4 1 糖皮质激素 5 藥物代謝 5 1 吸收 5 2 分布 5 3 代谢 5 4 排泄 6 历史 7 社会与文化 7 1 命名 8 参见 9 引用医疗用途 编辑CPA自1964年来就作为抗雄药剂使用 且是第一个用于临床的抗雄药 4 此药在欧洲广泛使用 在加拿大 墨西哥等国家亦有使用 由于对肝毒性的担忧 美国食品药品监督管理局并未批准此药 于是在美国使用甲羥孕酮取而代之 5 CPA已被批准用于乳腺癌 性早熟 与雄激素相关的皮肤病 如粉刺 脂溢性皮炎 雄激素性脱发 以及降低性罪犯的性冲动 6 CPA与炔雌醇复方 有时称作co cyprindiol 自1997年来也作为避孕药出售 4 CPA的其他适应症有良性前列腺增生症 陰莖異常勃起 性慾亢進 性偏離 潮熱 女性雄激素过剩等 此外 CPA也广泛用于跨性别女性的性别肯定激素治疗 GAHT 美国由于未批准使用此药 一般则会使用螺内酯 一种具有抗雄作用的利尿剂 7 调查中 编辑 CPA可能对强迫症有效 8 在非常有限的临床研究报告中 CPA对女性强迫症 相当有效 9 10 副作用 编辑女性化 编辑 CPA的抗雄及抗促性腺激素作用在男性中直接造成的副作用有身体去雄性化 雌性化 乳房发育 乳房疼痛 乳溢症 性功能障碍 包括性欲减退和勃起功能障碍 生精障碍和可逆转的不育 4 在前列腺癌治疗中 CPA被男性患者称为能造成如手术阉割一般 严重 的性欲和勃起功能减退 11 抑郁 编辑 现已发现CPA在男女中皆与抑郁率升高相关 12 有报告称使用此药治疗多毛症 剂量25 100 mg 的女性中 可能有多达20 30 显示抑郁症状 13 14 同时 也有研究发现大约20 的服用Dianette牌口服避孕药 只含2 mg CPA 的女性发生抑郁 15 和接受更具选择性的GnRH类似物 一般不认为有显著抑郁风险 持续雌激素补充的话 治疗的跨性别女性相比 使用CPA作为GAHT的抗雄成分的患者也有高得多的出现抑郁症状的风险 且此风险与CPA关联 16 CPA的抑郁作用可能与其糖皮質激素 抗雄激素 和 或抗促性腺激素作用有关 毕竟糖皮质激素 抗雄激素 对男性来说 以及GnRH类似物都和抑郁有关联 17 18 19 20 CPA造成的维生素B12缺乏症也有可能是一个很重要的因素 15 由于抑郁的副作用 在将CPA用于有抑郁症病史的患者时应特别小心 特别是当抑郁病史严重之时 21 血栓 编辑 当单独使用时 CPA对凝血因子并没有表现出什么显著作用 然而在口服避孕药之类的情况下与炔雌醇联用时 便会提升发生深静脉血栓的风险 22 服用含有CPA的避孕药的女性和不服用的女性相比 血栓形成的概率提升六到七倍 与服用含左炔诺孕酮避孕药的女性比则为两倍 23 肝毒性 编辑 CPA的最严重的潜在副作用为其肝毒性 因此 服用CPA的患者 尤其是高剂量服用者 每日超过50 100 mg甚至200 300 mg 应该持续监视肝功能测试结果 24 CPA的毒性取决于剂量 口服避孕药中2 mg那么低的剂量并没有显现出多少风险 25 脑膜瘤 编辑 在很少见的情况下 高剂量 至少 25 mg d 的CPA治疗与脑膜瘤 英语 meningiomas 的发生及恶化有关 此现象未见于低剂量的避孕药用途 26 27 因此 脑膜瘤或脑膜瘤病史为使用CPA的一个禁忌 21 杂项 编辑 联合雌激素使用高剂量的CPA在跨性别女性中和强烈 高达400倍 的高催乳素血症 英语 hyperprolactinemia 有关 28 对于同一群体 单独雌激素则只与少数单一的催乳素瘤 英语 prolactinoma 有关 28 由于对于雌激素生产的抑制 长期高剂量使用CPA而不伴随雌激素可引发骨质酥松症 对两性皆然 29 CPA也和妊娠纹 英语 stretch marks 生成有关 可能是由其糖皮质激素活性和 或其造成的皮肤干燥 英语 dry skin 导致 30 现已发现高剂量 至少 50 100 mg d 服用CPA会导致维生素B12缺乏症 31 32 在维生素B12缺乏症引发的多种症状中 由于单胺类神经递质耗尽引发的焦虑 应激性 疲倦较值得注意 33 34 此外也有证据提示此症可能与CPA治疗中常见的神经 精神 neuropsychiatric 不良反应有关 15 因此 建议在大剂量CPA质量中监测血清维生素B12含量并适时补充 31 32 戒断 编辑对CPA的突然戒断可能有害 Schering AG 英语 Schering AG 的说明书建议逐步降低剂量 每隔几周降低一次 每次减少的每日用量不超过50 mg 对戒断主要的担忧来自CPA对肾上腺的影响 由于其糖皮质激素作用 高剂量的CPA可能会降低ACTH 从而在突然戒断时导致肾上腺皮质功能不全 英语 adrenal insufficiency 此外 CPA虽然降低性腺的雄激素分泌 却能提升肾上腺的雄激素产生量 有时会甚至导致总体睾酮含量提升 35 因此 突然停止使用CPA可能导致意外的雄激素效果 來源請求 之所以有这个担忧是因为雄激素 特别是二氢睾酮 抑制肾上腺功能 进一步降低皮質類固醇生成 36 肾上腺皮质功能不全 编辑 有报道称醋酸环丙孕酮治疗中导致肾上腺功能抑制及促腎上腺皮質激素 ACTH 回应减弱的报告 这会导致肾上腺皮质功能不全 从而在停药时可能出现低皮质醇和醛固酮 以及较弱的ACTH反应 低醛固酮可能会导致低钠血症和高钾血症 服用醋酸环丙孕酮的患者应持续监测皮质醇和电解质情况 并在出现高钾血症时降低高钾含量食物的进食量 或是停止服药 抗雄戒断综合症 编辑 一些前列腺癌细胞会对醋酸环丙孕酮表现出一种截然不同的现象 这些细胞的雄激素受体发生突变 于是和平常情况下被醋酸环丙孕酮抑制不同 这些受体能被其激活 在这样的病例中 停止服用醋酸环丙孕酮反而可能减缓癌症生长 37 药理 编辑活性概要 编辑 已知醋酸环丙孕酮存在以下药理学活性 英语 pharmacological activity 雄激素受体 AR 受体拮抗剂 极弱部分激动剂 38 孕酮受体 PR 激动剂 Kd 15 nM IC50 英语 IC50 79 nM 38 39 糖皮質激素受体 GR 拮抗剂 Kd 45 nM IC50 360 nM 39 21 羟化酶 英语 21 Hydroxylase 3b 羟基类固醇脱氢酶 英语 3b hydroxysteroid dehydrogenase 3b HSD 17a 羟化酶 英语 17a hydroxylase 17 20 裂解酶 英语 17 20 lyase 抑制剂 40 孕烷 X 受体 英语 Pregnane X receptor PXR 激动剂 因而调控 CYP3A4 P 糖蛋白 英语 P glycoprotein 41 42 醋酸环丙孕酮的孕激素和抗雄激素作用等强 43 为17a 羟基黄体酮 英语 17a hydroxyprogesterone 一族中最强的黄体激素 其强度为的醋酸羟孕酮 英语 hydroxyprogesterone acetate 的1200倍 醋酸甲羟孕酮 英语 medroxyprogesterone acetate 的12倍 醋酸氯地孕酮 英语 chlormadinone acetate 的三倍 43 17a 羟基黄体酮一族的孕激素极其强效 而醋酸环丙孕酮更是已知最强的孕激素 在生物檢定法中有1000倍于孕酮的强度 44 还有文献称CPA是迄今为止 最强力的 抗雄激素 44 CPA也可能对5a還原酶有轻微的抑制作用 不过目前的证据是稀少而互相矛盾 45 46 47 与非那雄胺 一种既定的5a還原酶抑制剂 英语 5a reductase inhibitor 合用时 CPA对脱发的疗效远高于单用CPA时的情况 这提示要是CPA真的对5a還原酶有直接抑制作用 也不会多么突出 48 49 CPA对雌激素受体 英语 estrogen receptor ER 或盐皮质激素受体 英语 mineralocorticoid receptor MR 没有什么亲和力 來源請求 CPA还会非选择性地和m 英语 m opioid receptor d 英语 d opioid receptor k 英语 k opioid receptor 阿片样肽受体结合 不过与其其它活性相比弱得多 抑制 3H 二丙诺啡 英语 diprenorphine 结合的 IC50 1 62 0 33 µM 50 研究提示CPA激活阿片样肽受体的能力也许可以解释其高剂量下镇静 英语 sedation 的副作用 以及其治疗丛集性头痛的功能 50 抗雄活性 编辑 醋酸环丙孕酮是一种较强的雄激素受体 AR 競爭性拮抗劑 38 CPA可以直接阻碍内源性雄激素 如睾酮 T 双氢睾酮 DHT 结合 激活雄激素受体 从而阻止其在体内产生雄激素作用 然而和螺内酯一样 醋酸环丙孕酮 醋酸氯地孕酮 英语 chlormadinone acetate 醋酸甲羟孕酮 英语 medroxyprogesterone acetate 这样的甾体抗雄激素并非单纯的雄激素受体拮抗剂 而是一种很弱的部分激动剂 38 51 52 53 临床上 醋酸环丙孕酮基本上只展现出其抗雄激素的一面 CPA在受体处替换掉本来可以与之结合的那些效能的雄激素 T DHT等 因此其净效应一般都是降低雄激素的生理活性 由于在雄激素受体处CPA仍有较弱的效能 CPA不能像氟他胺这样的AR沉默拮抗剂完全去除雄激素活性 总是会在一定程度上维持这种活性 醋酸环丙孕酮激活雄激素受体的能力尽管很弱 也还是足以在没有其他雄激素的情况下促进对雄激素敏感的癌症 例如前列腺癌 生长 使用氟他胺一同治疗可以防止 51 52 因此 醋酸环丙孕酮在治疗这种癌症时可能不如非甾体抗雄药中的某些沉默拮抗剂有效 除了氟他胺之外 比卡鲁胺 英语 bicalutamide 和恩杂鲁胺 英语 enzalutamide 也属于AR沉默拮抗剂 38 54 间接雌激素活性 编辑 由于CPA并不与雌激素受体 ER 结合 此药基本不具备雌激素活性 无论直接还是间接 甚至可能因为其抗促性腺激素活性在剂量足够时表现出抗雌作用 英语 antiestrogen 不过由于雄激素总体上会抵抗乳房雌激素的作用 单独使用CPA可以在男性中通过抗雄激素活性造成类似于雌激素的乳房女性化效果 无论如何 醋酸环丙孕酮的这种副作用在发生率和严重程度上都远低于非甾体抗雄药的程度 非甾体抗雄药不会降低 甚至会提高 雌激素水平 55 56 孕激素 编辑 CPA是一种极强的孕激素 57 之前也提到过 其是目前已知最强效的孕激素 44 与低剂量炔雌醇相结合作为激素避孕药 每日只需2 mg醋酸环丙孕酮即可有效 57 58 由于其孕激素作用 醋酸环丙孕酮可以大幅增加催乳素分泌 诱导雌性普通獼猴乳腺发育 59 相应地 研究表明CPA和雌激素配合长期用药能使所有的跨性别女性的乳腺小叶完全发育 60 61 62 在两位实验对象中观察到了类似妊娠的乳腺增生 62 同一個研究還發現男性攝護腺癌症患者在服用接受不帶孕激素活性的抗雄藥物且不服用雌激素時 其乳腺只會稍有不完全發育 60 因此 上述研究的作者認為跨性別女性要得到類似女性的 包括乳腺小叶在内 完全發育的胸部的話 需要同時接受孕激素和雌激素作用 60 61 同时研究者还注意到手术去势后停止使用醋酸环丙孕酮会导致乳腺发育状态还原 说明保持发育后的结构需要持续使用孕激素治疗 60 醋酸环丙孕酮的孕激素作用致使其同时具有抗促性腺激素作用 38 57 抗促性腺激素 编辑 CPA有强抗促性腺激素 英语 antigonadotropic 作用 38 能够抑制人类由促性腺激素释放激素 GnRH 诱发分泌的促性腺激素过程 63 因而显著降低血浆中黄体生成素 LH 和促卵泡激素 FSH 的浓度 由此也使孕酮 P4 雄烯二酮 睾酮 二氢睾酮 雌二醇 E2 浓度显著降低 性激素结合球蛋白 SHBG 和催乳素含量则会上升 64 65 66 67 68 CPA的抗促性腺激素活性由孕酮受体过激活诱发 11 38 57 不过CPA的甾體酶抑制作用可能参与了其降低性类固醇水平的作用 69 其他活性 编辑 糖皮质激素 编辑 由于下丘脑 垂体 肾上腺轴 HPA 的负反馈作用 施用强的松和地塞米松等外源性糖皮质激素会抑制腦下垂體分泌促腎上腺皮質激素 从而抑制腎上腺分泌皮質醇 导致肾上腺抑制和萎縮 此时停止施用糖皮质激素会导致一过性的肾上腺功能不全 CPA同样能够稍微降低ACTH 皮质醇水平 诱发肾上腺萎缩 且在停药后也会造成人类和动物肾上腺功能不全 说明其也具有一些糖皮质激素作用 70 71 72 73 74 75 矛盾的是 CPA在体外是糖皮质激素受体 GR 拮抗剂 39 76 77 且能够通过抑制3b 羟基类固醇脱氢酶和21 羟化酶抑制肾上腺生产皮质醇和皮质酮 71 78 79 80 因而表现出抗糖皮质激素活性 这个矛盾或许可以通过分析醋酸环丙孕酮的活性代謝產物解开 CPA的一些代谢产物 例如15b 羟基醋酸环丙孕酮 人类中的血清浓度为CPA原药两倍 81 82 是糖皮质激素激动剂 83 由此可以假设这些产物总体的糖皮质激素活性盖过了CPA本身的抗糖皮质激素活性 环丙孕酮及其醋酸酯CPA通过各自的代谢产物都表现出糖皮质激素活性 基于小鼠研究 CPA的糖皮质激素活性强度大约为强的松的1 5 84 即使不少研究都显示醋酸环丙孕酮会显著造成皮质醇和ACTH相应降低 也有些研究报告即使剂量很高也没有这种效果 83 85 86 87 88 醋酸甲地孕酮 英语 Megestrol acetate 醋酸甲羟孕酮 英语 medroxyprogesterone acetate 醋酸氯地孕酮 英语 chlormadinone acetate 类固醇黄体素和醋酸环丙孕酮的一些结构似体 英语 structural analog 都有类似地糖皮质激素作用 因此都可能在停药时造成肾上腺功能不全 89 90 藥物代謝 编辑CPA的親脂性使其药物代谢动力学特性复杂许多 虽然对于CPA的平均生物半衰期一般估計為40小时左右 这个时长主要却是反映其在脂肪細胞中的累积过程 从血液中清除CPA的过程相比起来快上很多 脂肪中的储量可能受食物摄入影响 因此 建议按每日分2 3次 或者使用长效注射剂给药 一部分摄入体内的CPA通过水解 代谢为环丙孕酮 英语 cyproterone 和乙酸 91 不过 和其他类固醇酯不同 CPA并不会被大量水解 其药理活性实际上很多都来自于其原始形式 24 醋酸环丙孕酮的抗雄活性大约为环丙孕酮三倍 92 此外环丙孕酮本身完全不带孕激素活性 44 CPA由CYP3A4代谢 生成活性代謝產物醋酸15b 羟基环丙孕酮 此产物保留了CPA的抗雄活性 孕激素活性则有下降 81 93 94 因此 与抑制CYP3A4的药物一同给药可提升醋酸环丙孕酮的孕激素活性 吸收 编辑 醋酸环丙孕酮的口服生物利用率被报告为100 95 然而 有说法称醋酸环丙孕酮通过消化道吸收较差 所以应该在进食后服用 能提升吸收效率 96 分布 编辑 代谢 编辑 排泄 编辑历史 编辑CPA于1960年代早期发现 1962年 Schering AG员工鲁道夫 维歇特和身在柏林的F 纽曼申请了一个 黄体激素制剂 的专利 美國專利第3 234 093号 专利通过后一年的1966年 纽曼就发表了CPA在大鼠中抗雄作用的证据 此外还报告了CPA对脑有 有组织的效果 97 同年 瑞典隆德的一组研究人员发表研究 展示CPA对于雄性胎鼠有导致泌尿生殖系统畸形的能力 98 从此 全世界都开始在动物实验中使用CPA研究抗雄激素影响性分化 英语 sexual differentiation 的程度和方式 在1970年对于醋酸环丙孕酮进行了最早的人类实验 在口服给药后测量血浆中的药物浓度 精子生产速率 99 还有在女性中测量头发生长速度 1972年 精神科醫師开始在 性变态 患者上使用这种药物 100 1970年代中叶 螺内酯这类的不带或带有较弱孕激素作用的抗雄药开始出现 在亮丙瑞林开发出来之前 醋酸环丙孕酮是仅有的几种治疗性早熟的药物 社会与文化 编辑命名 编辑 cyproterone acetate 为醋酸环丙孕酮的INN USAN 英语 United States Adopted Name BAN 英语 British Approved Name JAN 英语 Japanese Accepted Name 命名 此物质也可称为1 2a 亚甲基 6 氯 d6 17a 乙酰氧基黄体酮 醋酸环丙孕酮与炔雌醇的复方制剂的商品在全球大部分地方名为 达英 35 Diane 35 在英国名为 Dianette 在德国名为 Bella Hexal 在瑞典名为 Diane 在智利名为 Dixi 35 3 参见 编辑醋酸阿那孕酮 英语 Anagestone acetate 醋酸氯地孕酮 英语 Chlormadinone acetate Delmadinone acetate 英语 Delmadinone acetate 屈螺酮 英语 Drospirenone 己酸羟孕酮 英语 Hydroxyprogesterone caproate 醋酸甲羟孕酮 英语 Medroxyprogesterone acetate 醋酸甲地孕酮 英语 Megestrol acetate 醋酸美伦孕酮 英语 Melengestrol acetate 螺内酯引用 编辑 Neumann F Topert M Pharmacology of antiandrogens Journal of Steroid Biochemistry November 1986 25 5B 885 95 PMID 2949114 doi 10 1016 0022 4731 86 90320 1 Jonathan S Berek Berek amp Novak s Gynecology Lippincott Williams amp Wilkins 2007 1085 2016 05 30 ISBN 978 0 7817 6805 4 原始内容存档于2020 02 27 3 0 3 1 IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans World Health Organization International Agency for Research on Cancer Combined Estrogen progestogen Contraceptives and Combined Estrogen progestogen Menopausal Therapy World Health Organization 2007 437 ISBN 978 92 832 1291 1 4 0 4 1 4 2 Sarah H Wakelin Systemic Drug Treatment in Dermatology A Handbook CRC Press 1 June 2002 32 2016 05 30 ISBN 978 1 84076 013 2 原始内容存档于2020 07 27 引用错误 带有name属性 Wakelin2002 的 lt ref gt 标签用不同内容定义了多次 引用错误 带有name属性 Wakelin2002 的 lt ref gt 标签用不同内容定义了多次 Dr Marius Duker Dr Marijke Malsch Incapacitation Trends and New Perspectives Ashgate Publishing Ltd 28 January 2013 77 2016 05 30 ISBN 978 1 4094 7151 6 原始内容存档于2021 02 16 Mario Maggi Hormonal Therapy for Male Sexual Dysfunction John Wiley amp Sons 17 November 2011 104 2016 05 30 ISBN 978 1 119 96380 6 原始内容存档于2014 07 28 J Larry Jameson David M de Kretser John C Marshall Leslie J De Groot Endocrinology Adult and Pediatric Reproductive Endocrinology Elsevier Health Sciences 7 May 2013 2016 05 30 ISBN 978 0 323 22152 8 原始内容存档于2014 07 25 Judith L Rapoport Obsessive compulsive Disorder in Children and Adolescents American Psychiatric Pub 1 January 1989 229 231 ISBN 978 0 88048 282 0 Kellner M Drug treatment of obsessive compulsive disorder Dialogues Clin Neurosci 2010 12 2 187 97 PMC 3181958 PMID 20623923 Juan Jose Lopez Ibor Carmen Leal Cercos Carlos Carbonell Masia Images of Spanish Psychiatry Editorial Glosa S L 2004 376 ISBN 978 84 7429 200 8 11 0 11 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