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血管紧张素转化酶2

十二月 12, 2023

血管紧张素转化酶2（英語：Angiotensin-converting enzyme 2，ACE2；人類的ACE2常被稱為hACE2[5]）在人類基因組中由X染色體上的基因編碼，是一種表現於肺、動脈、心臟、腎臟與腸道等組織細胞表面的膜蛋白，為血管紧张素Ⅰ转化酶（ACE）的一個旁系同源體（英语：Homology (biology)）。

血管紧张素转化酶2
已知的結構
PDB直系同源搜索: PDBe RCSB
識別號
别名ACE2；, ACEH, angiotensin I converting enzyme 2, ACE 2
外部IDOMIM：300335 MGI：1917258 HomoloGene：41448 GeneCards：ACE2
基因位置（人类）
染色体X染色體[1]
基因座Xp22.2起始15,561,033 bp[1]
终止15,602,148 bp[1]
RNA表达模式


查阅更多表达数据
直系同源
物種人類小鼠
Entrez

59272

70008

Ensembl

ENSG00000130234

ENSMUSG00000015405

UniProt

Q9BYF1

Q8R0I0

mRNA​序列

NM_021804
​NM_001371415

NM_001130513
​NM_027286

蛋白序列

NP_068576
​NP_001358344

NP_001123985
​NP_081562

基因位置​（UCSC）Chr X: 15.56 – 15.6 MbChr X: 162.92 – 162.97 Mb
PubMed​查找[3][4]
維基數據
檢視/編輯人類檢視/編輯小鼠

ACE2有切割多肽的功能，其多肽酶結構域位於細胞膜外側，一般在細胞膜上作用，可被脫落酶（英语：sheddase）切割後脫離細胞、自組織間移除。ACE2可分別將血管紧张素I和血管紧张素II轉化为血管收縮素(1-9)和血管收縮素(1-7)（英语：Angiotensin (1-7)）[6][7]，因而在心血管組織中有抗氧化與抗發炎等功能，在肺臟中可避免肺組織的損傷，在骨骼肌中或许能抑制肌肉纖維化。ACE2的表現可緩解許多心血管疾病的症狀，其表現量的下降則與這些疾病有相關性，有研究嘗試開發體外合成的人重組ACE2（rhACE2）為這些疾病的一種藥物。除切割多肽外，ACE2還有若干和多肽酶無關的功能。

ACE2还被SARS-CoV、SARS-CoV-2（屬乙型冠狀病毒）和人類冠狀病毒NL63（屬甲型冠狀病毒）等冠狀病毒用作感染細胞的受体[8]，這些病毒刺突蛋白的受体结合域[9]（RBD，receptor binding domain）可結合ACE2，進而使病毒進入細胞內。三種病毒的RBD均與ACE2的相同區域結合，但NL63病毒的RBD結構和另兩者差異較大，與ACE2的結合應為趨同演化的結果，且結合力較另外兩種病毒弱。SARS相關病毒也並非皆以ACE2為感染細胞的受體，SARS-CoV-2支系的共祖可能具有和ACE2結合的能力，此支系的病毒又與SARS-CoV支系的病毒發生重組，使部分SARS-CoV相關病毒也獲得此能力。

結構 编辑

血管紧张素转化酶2（ACE2）最早於2000年自cDNA基因庫中被發現，為血管紧张素转化酶（ACE）第一個被發現的旁系同源體（英语：Homology (biology)）[6]，ACE2的基因位於人類基因組中的X染色體，包括18個外顯子，編碼的蛋白由805個胺基酸組成，與ACE的胺基酸序列相似度為42%[10]，是一個帶有鋅離子的金屬蛋白，屬單次跨膜蛋白（英语：Bitopic protein）（第一型膜蛋白），其N端結構域為一M2多肽酶，位於細胞膜外側，可再細分為I與II兩個子結構域（由一個α螺旋相連）[11]；C端則與另一種名為collectrin的蛋白同源，包括疏水的跨膜結構域和一個胺基酸轉運體（英语：Amino acid transporter）結構域，位於細胞內[12]。

ACE2因有跨膜區域而造成其結構測定的困難，過去僅知其N端多肽酶的結構，直到2020年科學家才用低溫電子顯微鏡測出了與另一蛋白B0AT1（英语：Sodium-dependent neutral amino acid transporter B(0)AT1）結合狀態的完整ACE2結構，發現兩個ACE2和兩個B0AT1組成一複合體，複合體中兩個ACE2有交互作用，B0AT1間則無交互作用，僅與鄰近的ACE2作用，因此研究人員推測細胞膜上的ACE2也可能會形成二聚體[13][14]。

切割機理 编辑

ACE2的活性位點有一個鋅離子（位於多肽酶的子結構域I），和ACE2的兩個組胺酸、一個麩胺酸與一個水分子錯合，切割多肽時，錯合的水分子作為一親核基，進攻多肽的羰基，形成四面體形的中間產物，並將質子轉移到麩胺酸上，此時組胺酸上的氫離子轉移到要被切除的胺基酸之胺基上，隨後肽鍵斷裂，此胺基酸作為離去基從中間產物脫離，並從麩胺酸處獲得氫離子[11]。

 

表現組織 编辑

人體幾乎所有器官組織都有表現血管紧张素转化酶（ACE），而血管紧张素转化酶2（ACE2）則表現於II型肺泡細胞、小腸腸上皮細胞（英语：enterocyte）、血管內皮細胞、血管平滑肌細胞、腎臟上皮細胞等，腦部許多神經元與膠細胞可能也有表現ACE2[10][15]。多數組織中ACE2的轉錄都是由一個較接近其基因的啟動子起始，但肺臟中ACE2基因的轉錄多起始於一個較遠的啟動子，兩啟動子轉錄出的mRNA5端序列稍有不同[16][17]。

功能 编辑

切割多肽 编辑

血管紧张素转化酶2
识别码
EC編號 3.4.17.23
数据库
IntEnz IntEnz浏览
BRENDA（英语：BRENDA） BRENDA入口
ExPASy（英语：ExPASy） NiceZyme浏览
KEGG KEGG入口
MetaCyc（英语：MetaCyc） 代谢路径
PRIAM（英语：PRIAM_enzyme-specific_profiles） 概述
PDB RCSB PDB PDBj PDBe PDBsum

血管紧张素转化酶2主要的功能是與血管紧张素Ⅰ转化酶（ACE）拮抗，ACE可將無活性的血管收縮素Ⅰ切割成血管收縮素II，後者可促進抗利尿激素與醛固酮的分泌，以及刺激血管平滑肌收縮，使血壓上升；ACE2則分解血管收縮素Ⅰ和血管收縮素II以抑制其作用，將其C端的胺基酸移除，分別將前者轉化成血管收縮素(1-9)，將後者轉化成血管收縮素(1-7)（英语：Angiotensin (1-7)）[註 1]，其中切割血管收縮素II比切割血管收縮素I的能力高出許多，切割的產物中，血管收縮素(1-9)的功能不明，血管收縮素(1-7)則可刺激一氧化氮合成、抑制MAPK/ERK途徑（英语：MAPK/ERK pathway）與TGFβ途徑（英语：TGF beta signaling pathway）、以及抑制活性氧物質的生成，因此在心血管組織中有抗氧化與抗發炎等功能[10][13]。許多研究結果顯示ACE2表現量的下降與數種心血管疾病有相關性[19]。

肺泡細胞表現的ACE2有保護肺組織的功能。血管收縮素II可促進肺泡細胞凋亡與肺纖維化[20]，因此ACE2將其分解可保護肺免於損傷[21]，加上血管收縮素(1-7)可與MAS1（英语：Mas）受體結合，啟動下游反應以抑制血管收縮素II的作用[21][22]。

在骨骼肌中，血管收縮素II與血管收縮素(1-7)均有重要功能。血管收縮素II透過多種途徑降低肌肉蛋白質的合成，包括抑制Akt－mTOR（英语：mTOR）途徑、促進肌萎缩素1（英语：FBXO32）與肌环指蛋白1（英语：TRIM63）的合成、生成活性氧物質而活化胱天蛋白酶途徑使細胞凋亡等，肌肉蛋白合成與分解的失衡會造成肌萎缩（英语：muscular atrophy）、肌纖維化等症狀[23][24]，因此將血管收縮素II被轉化成血管收縮素(1-7)可停止其作用，且後者還可與MAS1（英语：Mas）受體結合，活化另一條反應途徑而抑制肌纖維化[13][25]。相較之下ACE2在骨骼肌的直接影響還有待更多研究闡明，有初步研究結果顯示在萎縮的肌肉組織中，ACE2可能可降低纖維化[13][26]。

由於ACE2的表現可緩解許多心血管疾病的症狀，有研究嘗試在體外以細胞株合成ACE2（人重組ACE2；rhACE2）以期作為這些疾病的一種療法[17][27]。

除了切割血管收縮素II外，ACE2還可切割強啡肽A（英语：Dynorphin A）、apelin-13（英语：apelin-13）[28]、apelin-36、去精胺酸緩激肽（des-Arg(9) bradykinin）、β-酪啡肽（英语：casomorphin）等其他多肽，惟其生理意義仍不明[17][29]。

其他 编辑

除了切割多肽外，ACE2還有些與其蛋白酶活性無關的功能。有研究顯示ACE2可與整合素結合，有助於細胞黏附（英语：cell adhesion）[13][30]。此外ACE2還參與了另一蛋白B0AT1（英语：Sodium-dependent neutral amino acid transporter B(0)AT1）的膜囊泡運輸過程，為其伴護蛋白，與B0AT1形成一複合體，協助將其轉運至細胞膜上[14]。

移除 编辑

ACE2的跨膜結構域可被一種稱為金屬蛋白酶17（英语：MMP17）（MMP17）的脱落酶（英语：sheddase）切割，將其胞外部分釋放到血液中，進而從組織間移除[31][32]，此過程受到許多調控，例如有一種鈣調蛋白可與ACE2結合以抑制MMP17的切割[33]，血管收縮素II也可促進MMP17的活性，把會將其分解的ACE2移除[34]，另外許多病理狀況、發炎反應也可促進MMP17對ACE2的切割。脫落酶的切割會造成心血管組織中ACE2的流失、血液中ACE2的濃度升高，因此後者可當作心臟衰竭、心房顫動、動脈粥樣硬化、慢性腎臟病、心肌梗塞與中風等多種疾病的生物標記[13][35]。

冠狀病毒受體 编辑

 
SARS-CoV-2以ACE2為受體感染細胞

血管紧张素转化酶2被許多冠狀病毒用來當作感染細胞的受體，包括造成普通感冒的人類冠狀病毒NL63（屬甲型冠狀病毒）[36]、與MERS-CoV關係接近的祖魯棕蝠冠狀病毒（NeoCoV）[37]、造成SARS的SARS-CoV[38][39]和造成2019冠狀病毒病的SARS-CoV-2（屬乙型冠狀病毒）[40]等，這些病毒刺突蛋白S1結構域中的受體結合結構域（receptor binding domain；RBD）和ACE2胞外的區域結合後，刺突蛋白可能被細胞表面的跨膜丝氨酸蛋白酶2（TMPRSS2）切割，促使病毒外膜和宿主細胞膜融合而讓病毒進入細胞質[41]；此外SARS-CoV與SARS-CoV-2[42]還可能在不被TMPRSS2切割的情況下，與ACE2受體一起藉由內吞作用進入細胞，隨後其刺突蛋白在溶體中被組織蛋白酶切割後，再從溶體進入細胞質中[43][44][45]。

SARS-CoV與SARS-CoV-2的RBD結構相似，胺基酸序列相似度為72%，SARS-CoV的RBD和ACE2結合時，與其直接接觸的胺基酸共有16個，其中8個位點在SARS-CoV-2中為對應相同胺基酸，另外8個則不同，因此兩者與ACE2結合的機制略有差異[46]。SARS-CoV-2的RBD有6個胺基酸為與ACE2結合所需，包括白胺酸455、苯丙胺酸486、麩醯胺酸493、絲胺酸494、天門冬醯胺501與酪氨酸505[47]，與ACE2的結合力高於SARS-CoV[48]。人類冠狀病毒NL63之RBD則與前兩者的結構差異較大，卻能和ACE2的同一區域結合，為趨同演化的結果，但NL63和ACE2的結合力較弱，可能是其感染症狀較輕微的原因之一[46]。

而SARS相關病毒亦非皆以ACE2為感染細胞的受體，SARSr-CoV中，使用ACE2為受體的病毒株包含SARS-CoV支系的果子狸SARS冠狀病毒、WIV1、SHC014、WIV16、LYRa11、Rs4874、Rs7327等（以上病毒的RBD序列可再分成兩支），以及SARS-CoV-2支系的RaTG13和穿山甲冠狀病毒，上述以ACE2為受體的蝙蝠病毒皆是在中國雲南省發現；SARS-CoV支系的YNLF_31C、YNLF_34C、BtKY72、BM48-31、16BO133、HKU3、Rm1和Rf1等，以及SARS-CoV-2支系的RmYN02之RBD則應無法與ACE2結合，而是使用其他蛋白作為感染的受體，這些病毒株的RBD大多具有兩段序列缺失，可能因此影響和ACE2結合的能力[註 2][49]。SARSr-CoV中，與ACE2的結合能力應為多次起源，有學者提出SARS-CoV-2支系病毒的共祖可能可和ACE2結合（RmYN02則是後來才喪失了此能力），後來某個SARS-CoV-2支系的病毒曾和SARS-CoV支系的病毒發生重組，造成部分SARS-CoV支系的病毒也獲得了和ACE2結合的能力[49]。

演化 编辑

早期的脊索動物已具有ACE2，海鞘（尾索動物）與文昌魚（頭索動物）皆尚無血管紧张素等肾素-血管紧张素系统的多數蛋白，但已具有ACE與ACE2[50]。脊椎動物（魚類、兩生類、爬行類、鳥類與哺乳類）皆具有ACE2，且其結構的保守度很高[46]。此外有些細菌（如野油菜黄单胞菌（英语：Citrus canker）柑橘致病变种）具有和ACE同源的蛋白，體外實驗結果顯示其具有將血管紧张素I切割成血管紧张素II的能力[51]，以各生物中的ACE與ACE2序列製作的系統發生樹顯示細菌ACE與海鞘、文昌魚的ACE2關係較為接近，可能是由海鞘的ACE2經水平基因轉移至細菌基因組中[50]。

有研究分析哺乳類的ACE2序列，發現有4%的位點（皆位於具有酵素活性的結構域）正發生定向選擇[52]。

参见 编辑

註腳 编辑

  1. ^ ACE2將血管收縮素ⅠI切割為血管收縮素(1-7)，是控制組織間血管收縮素濃度的主要蛋白，但還有另一種蛋白中性肽鏈內切酶（英语：Neprilysin）可直接將血管收縮素Ⅰ切割為血管收縮素(1-7)[13][18]。
  2. ^ BtKY72、BM48-31等在非洲發現的SARSr-CoV病毒株則不具有這兩段序列缺失，但因此區序列和SARS-CoV、SARS-CoV-2的差異較大，仍應無法和ACE2結合[49]。

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外部連結 编辑

  • Human ACE2 genome location and ACE2 gene details page in the UCSC Genome Browser（英语：UCSC Genome Browser）.

十二月 12, 2023
血管紧张素转化酶2, 英語, angiotensin, converting, enzyme, ace2, 人類的ace2常被稱為hace2, 在人類基因組中由x染色體上的基因編碼, 是一種表現於肺, 動脈, 心臟, 腎臟與腸道等組織細胞表面的膜蛋白, 為血管紧张素, 转化酶, 的一個旁系同源體, 英语, homology, biology, 已知的結構pdb直系同源搜索, pdbe, rcsbpdbid列表3scl, 1r42, 1r4l, 2ajf, 3d0g, 3d0h, 3d0i, 3kbh, 3sci, . 血管紧张素转化酶2 英語 Angiotensin converting enzyme 2 ACE2 人類的ACE2常被稱為hACE2 5 在人類基因組中由X染色體上的基因編碼 是一種表現於肺 動脈 心臟 腎臟與腸道等組織細胞表面的膜蛋白 為血管紧张素 转化酶 ACE 的一個旁系同源體 英语 Homology biology 血管紧张素转化酶2已知的結構PDB直系同源搜索 PDBe RCSBPDBID列表3SCL 1R42 1R4L 2AJF 3D0G 3D0H 3D0I 3KBH 3SCI 3SCJ 3SCK識別號别名ACE2 ACEH angiotensin I converting enzyme 2 ACE 2外部IDOMIM 300335 MGI 1917258 HomoloGene 41448 GeneCards ACE2基因位置 人类 染色体X染色體 1 基因座Xp22 2起始15 561 033 bp 1 终止15 602 148 bp 1 基因位置 小鼠 染色体小鼠X染色体 2 基因座X F5 X 76 12 cM起始162 922 328 bp 2 终止162 971 416 bp 2 RNA表达模式查阅更多表达数据基因本體分子功能 peptidyl dipeptidase activity virus receptor activity 鋅離子結合 endopeptidase activity 金屬離子結合 肽酶活性 血浆蛋白结合 carboxypeptidase activity 水解酶活性 metallopeptidase activity metallocarboxypeptidase activity exopeptidase activity細胞組分 細胞質 integral component of membrane 膜 细胞膜 細胞外區域 cell surface 脂筏模型 外排體 細胞外空間 brush border membrane生物學過程 regulation of cardiac conduction angiotensin mediated drinking behavior 蛋白酶解 regulation of cytokine production positive regulation of reactive oxygen species metabolic process regulation of vasoconstriction regulation of cell population proliferation positive regulation of cardiac muscle contraction regulation of inflammatory response positive regulation of gap junction assembly 病毒进入 viral process regulation of systemic arterial blood pressure by renin angiotensin tryptophan transport blood vessel diameter maintenance angiotensin maturation receptor mediated virion attachment to host cell positive regulation of amino acid transportSources Amigo QuickGO直系同源物種人類小鼠Entrez5927270008EnsemblENSG00000130234ENSMUSG00000015405UniProtQ9BYF1Q8R0I0mRNA 序列NM 021804 NM 001371415NM 001130513 NM 027286蛋白序列NP 068576 NP 001358344NP 001123985 NP 081562基因位置 UCSC Chr X 15 56 15 6 MbChr X 162 92 162 97 MbPubMed 查找 3 4 維基數據檢視 編輯人類檢視 編輯小鼠ACE2有切割多肽的功能 其多肽酶結構域位於細胞膜外側 一般在細胞膜上作用 可被脫落酶 英语 sheddase 切割後脫離細胞 自組織間移除 ACE2可分別將血管紧张素I和血管紧张素II轉化为血管收縮素 1 9 和血管收縮素 1 7 英语 Angiotensin 1 7 6 7 因而在心血管組織中有抗氧化與抗發炎等功能 在肺臟中可避免肺組織的損傷 在骨骼肌中或许能抑制肌肉纖維化 ACE2的表現可緩解許多心血管疾病的症狀 其表現量的下降則與這些疾病有相關性 有研究嘗試開發體外合成的人重組ACE2 rhACE2 為這些疾病的一種藥物 除切割多肽外 ACE2還有若干和多肽酶無關的功能 ACE2还被SARS CoV SARS CoV 2 屬乙型冠狀病毒 和人類冠狀病毒NL63 屬甲型冠狀病毒 等冠狀病毒用作感染細胞的受体 8 這些病毒刺突蛋白的受体结合域 9 RBD receptor binding domain 可結合ACE2 進而使病毒進入細胞內 三種病毒的RBD均與ACE2的相同區域結合 但NL63病毒的RBD結構和另兩者差異較大 與ACE2的結合應為趨同演化的結果 且結合力較另外兩種病毒弱 SARS相關病毒也並非皆以ACE2為感染細胞的受體 SARS CoV 2支系的共祖可能具有和ACE2結合的能力 此支系的病毒又與SARS CoV支系的病毒發生重組 使部分SARS CoV相關病毒也獲得此能力 目录 1 結構 1 1 切割機理 2 表現組織 3 功能 3 1 切割多肽 3 2 其他 4 移除 5 冠狀病毒受體 6 演化 7 参见 8 註腳 9 参考文献 10 外部連結結構 编辑血管紧张素转化酶2 ACE2 最早於2000年自cDNA基因庫中被發現 為血管紧张素转化酶 ACE 第一個被發現的旁系同源體 英语 Homology biology 6 ACE2的基因位於人類基因組中的X染色體 包括18個外顯子 編碼的蛋白由805個胺基酸組成 與ACE的胺基酸序列相似度為42 10 是一個帶有鋅離子的金屬蛋白 屬單次跨膜蛋白 英语 Bitopic protein 第一型膜蛋白 其N端結構域為一M2多肽酶 位於細胞膜外側 可再細分為I與II兩個子結構域 由一個a螺旋相連 11 C端則與另一種名為collectrin的蛋白同源 包括疏水的跨膜結構域和一個胺基酸轉運體 英语 Amino acid transporter 結構域 位於細胞內 12 ACE2因有跨膜區域而造成其結構測定的困難 過去僅知其N端多肽酶的結構 直到2020年科學家才用低溫電子顯微鏡測出了與另一蛋白B0AT1 英语 Sodium dependent neutral amino acid transporter B 0 AT1 結合狀態的完整ACE2結構 發現兩個ACE2和兩個B0AT1組成一複合體 複合體中兩個ACE2有交互作用 B0AT1間則無交互作用 僅與鄰近的ACE2作用 因此研究人員推測細胞膜上的ACE2也可能會形成二聚體 13 14 切割機理 编辑 ACE2的活性位點有一個鋅離子 位於多肽酶的子結構域I 和ACE2的兩個組胺酸 一個麩胺酸與一個水分子錯合 切割多肽時 錯合的水分子作為一親核基 進攻多肽的羰基 形成四面體形的中間產物 並將質子轉移到麩胺酸上 此時組胺酸上的氫離子轉移到要被切除的胺基酸之胺基上 隨後肽鍵斷裂 此胺基酸作為離去基從中間產物脫離 並從麩胺酸處獲得氫離子 11 nbsp 表現組織 编辑人體幾乎所有器官組織都有表現血管紧张素转化酶 ACE 而血管紧张素转化酶2 ACE2 則表現於II型肺泡細胞 小腸腸上皮細胞 英语 enterocyte 血管內皮細胞 血管平滑肌細胞 腎臟上皮細胞等 腦部許多神經元與膠細胞可能也有表現ACE2 10 15 多數組織中ACE2的轉錄都是由一個較接近其基因的啟動子起始 但肺臟中ACE2基因的轉錄多起始於一個較遠的啟動子 兩啟動子轉錄出的mRNA5端序列稍有不同 16 17 功能 编辑切割多肽 编辑 血管紧张素转化酶2命名系统命名 Angiotensin converting enzyme 2缩写 ACE2识别码EC編號 3 4 17 23数据库IntEnz IntEnz浏览BRENDA 英语 BRENDA BRENDA入口ExPASy 英语 ExPASy NiceZyme浏览KEGG KEGG入口MetaCyc 英语 MetaCyc 代谢路径PRIAM 英语 PRIAM enzyme specific profiles 概述PDB RCSB PDB PDBj PDBe PDBsum搜索PMC 相关文献PubMed 相关文献血管紧张素转化酶2主要的功能是與血管紧张素 转化酶 ACE 拮抗 ACE可將無活性的血管收縮素 切割成血管收縮素II 後者可促進抗利尿激素與醛固酮的分泌 以及刺激血管平滑肌收縮 使血壓上升 ACE2則分解血管收縮素 和血管收縮素II以抑制其作用 將其C端的胺基酸移除 分別將前者轉化成血管收縮素 1 9 將後者轉化成血管收縮素 1 7 英语 Angiotensin 1 7 註 1 其中切割血管收縮素II比切割血管收縮素I的能力高出許多 切割的產物中 血管收縮素 1 9 的功能不明 血管收縮素 1 7 則可刺激一氧化氮合成 抑制MAPK ERK途徑 英语 MAPK ERK pathway 與TGFb途徑 英语 TGF beta signaling pathway 以及抑制活性氧物質的生成 因此在心血管組織中有抗氧化與抗發炎等功能 10 13 許多研究結果顯示ACE2表現量的下降與數種心血管疾病有相關性 19 肺泡細胞表現的ACE2有保護肺組織的功能 血管收縮素II可促進肺泡細胞凋亡與肺纖維化 20 因此ACE2將其分解可保護肺免於損傷 21 加上血管收縮素 1 7 可與MAS1 英语 Mas 受體結合 啟動下游反應以抑制血管收縮素II的作用 21 22 在骨骼肌中 血管收縮素II與血管收縮素 1 7 均有重要功能 血管收縮素II透過多種途徑降低肌肉蛋白質的合成 包括抑制Akt mTOR 英语 mTOR 途徑 促進肌萎缩素1 英语 FBXO32 與肌环指蛋白1 英语 TRIM63 的合成 生成活性氧物質而活化胱天蛋白酶途徑使細胞凋亡等 肌肉蛋白合成與分解的失衡會造成肌萎缩 英语 muscular atrophy 肌纖維化等症狀 23 24 因此將血管收縮素II被轉化成血管收縮素 1 7 可停止其作用 且後者還可與MAS1 英语 Mas 受體結合 活化另一條反應途徑而抑制肌纖維化 13 25 相較之下ACE2在骨骼肌的直接影響還有待更多研究闡明 有初步研究結果顯示在萎縮的肌肉組織中 ACE2可能可降低纖維化 13 26 由於ACE2的表現可緩解許多心血管疾病的症狀 有研究嘗試在體外以細胞株合成ACE2 人重組ACE2 rhACE2 以期作為這些疾病的一種療法 17 27 除了切割血管收縮素II外 ACE2還可切割強啡肽A 英语 Dynorphin A apelin 13 英语 apelin 13 28 apelin 36 去精胺酸緩激肽 des Arg 9 bradykinin b 酪啡肽 英语 casomorphin 等其他多肽 惟其生理意義仍不明 17 29 其他 编辑 除了切割多肽外 ACE2還有些與其蛋白酶活性無關的功能 有研究顯示ACE2可與整合素結合 有助於細胞黏附 英语 cell adhesion 13 30 此外ACE2還參與了另一蛋白B0AT1 英语 Sodium dependent neutral amino acid transporter B 0 AT1 的膜囊泡運輸過程 為其伴護蛋白 與B0AT1形成一複合體 協助將其轉運至細胞膜上 14 移除 编辑ACE2的跨膜結構域可被一種稱為金屬蛋白酶17 英语 MMP17 MMP17 的脱落酶 英语 sheddase 切割 將其胞外部分釋放到血液中 進而從組織間移除 31 32 此過程受到許多調控 例如有一種鈣調蛋白可與ACE2結合以抑制MMP17的切割 33 血管收縮素II也可促進MMP17的活性 把會將其分解的ACE2移除 34 另外許多病理狀況 發炎反應也可促進MMP17對ACE2的切割 脫落酶的切割會造成心血管組織中ACE2的流失 血液中ACE2的濃度升高 因此後者可當作心臟衰竭 心房顫動 動脈粥樣硬化 慢性腎臟病 心肌梗塞與中風等多種疾病的生物標記 13 35 冠狀病毒受體 编辑 nbsp SARS CoV 2以ACE2為受體感染細胞血管紧张素转化酶2被許多冠狀病毒用來當作感染細胞的受體 包括造成普通感冒的人類冠狀病毒NL63 屬甲型冠狀病毒 36 與MERS CoV關係接近的祖魯棕蝠冠狀病毒 NeoCoV 37 造成SARS的SARS CoV 38 39 和造成2019冠狀病毒病的SARS CoV 2 屬乙型冠狀病毒 40 等 這些病毒刺突蛋白S1結構域中的受體結合結構域 receptor binding domain RBD 和ACE2胞外的區域結合後 刺突蛋白可能被細胞表面的跨膜丝氨酸蛋白酶2 TMPRSS2 切割 促使病毒外膜和宿主細胞膜融合而讓病毒進入細胞質 41 此外SARS CoV與SARS CoV 2 42 還可能在不被TMPRSS2切割的情況下 與ACE2受體一起藉由內吞作用進入細胞 隨後其刺突蛋白在溶體中被組織蛋白酶切割後 再從溶體進入細胞質中 43 44 45 SARS CoV與SARS CoV 2的RBD結構相似 胺基酸序列相似度為72 SARS CoV的RBD和ACE2結合時 與其直接接觸的胺基酸共有16個 其中8個位點在SARS CoV 2中為對應相同胺基酸 另外8個則不同 因此兩者與ACE2結合的機制略有差異 46 SARS CoV 2的RBD有6個胺基酸為與ACE2結合所需 包括白胺酸455 苯丙胺酸486 麩醯胺酸493 絲胺酸494 天門冬醯胺501與酪氨酸505 47 與ACE2的結合力高於SARS CoV 48 人類冠狀病毒NL63之RBD則與前兩者的結構差異較大 卻能和ACE2的同一區域結合 為趨同演化的結果 但NL63和ACE2的結合力較弱 可能是其感染症狀較輕微的原因之一 46 而SARS相關病毒亦非皆以ACE2為感染細胞的受體 SARSr CoV中 使用ACE2為受體的病毒株包含SARS CoV支系的果子狸SARS冠狀病毒 WIV1 SHC014 WIV16 LYRa11 Rs4874 Rs7327等 以上病毒的RBD序列可再分成兩支 以及SARS CoV 2支系的RaTG13和穿山甲冠狀病毒 上述以ACE2為受體的蝙蝠病毒皆是在中國雲南省發現 SARS CoV支系的YNLF 31C YNLF 34C BtKY72 BM48 31 16BO133 HKU3 Rm1和Rf1等 以及SARS CoV 2支系的RmYN02之RBD則應無法與ACE2結合 而是使用其他蛋白作為感染的受體 這些病毒株的RBD大多具有兩段序列缺失 可能因此影響和ACE2結合的能力 註 2 49 SARSr CoV中 與ACE2的結合能力應為多次起源 有學者提出SARS CoV 2支系病毒的共祖可能可和ACE2結合 RmYN02則是後來才喪失了此能力 後來某個SARS CoV 2支系的病毒曾和SARS CoV支系的病毒發生重組 造成部分SARS CoV支系的病毒也獲得了和ACE2結合的能力 49 演化 编辑早期的脊索動物已具有ACE2 海鞘 尾索動物 與文昌魚 頭索動物 皆尚無血管紧张素等肾素 血管紧张素系统的多數蛋白 但已具有ACE與ACE2 50 脊椎動物 魚類 兩生類 爬行類 鳥類與哺乳類 皆具有ACE2 且其結構的保守度很高 46 此外有些細菌 如野油菜黄单胞菌 英语 Citrus canker 柑橘致病变种 具有和ACE同源的蛋白 體外實驗結果顯示其具有將血管紧张素I切割成血管紧张素II的能力 51 以各生物中的ACE與ACE2序列製作的系統發生樹顯示細菌ACE與海鞘 文昌魚的ACE2關係較為接近 可能是由海鞘的ACE2經水平基因轉移至細菌基因組中 50 有研究分析哺乳類的ACE2序列 發現有4 的位點 皆位於具有酵素活性的結構域 正發生定向選擇 52 参见 编辑肾素 血管紧张素系统 血管紧张肽I转化酶抑制剂 血管紧张素 转化酶註腳 编辑 ACE2將血管收縮素 I切割為血管收縮素 1 7 是控制組織間血管收縮素濃度的主要蛋白 但還有另一種蛋白中性肽鏈內切酶 英语 Neprilysin 可直接將血管收縮素 切割為血管收縮素 1 7 13 18 BtKY72 BM48 31等在非洲發現的SARSr CoV病毒株則不具有這兩段序列缺失 但因此區序列和SARS CoV SARS CoV 2的差異較大 仍應無法和ACE2結合 49 参考文献 编辑 1 0 1 1 1 2 GRCh38 Ensembl release 89 ENSG00000130234 Ensembl May 2017 2 0 2 1 2 2 GRCm38 Ensembl release 89 ENSMUSG00000015405 Ensembl May 2017 Human PubMed Reference National Center for Biotechnology Information U S National Library of Medicine Mouse PubMed Reference National Center for Biotechnology Information U S National Library of Medicine Kasmi Y Khataby K Souiri A Coronaviridae 100 000 Years of Emergence and Reemergence Ennaji MM 编 Emerging and Reemerging Viral Pathogens Volume 1 Fundamental and Basic Virology Aspects of Human Animal and Plant 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