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喹诺酮类药物

十二月 12, 2023

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  此條目介紹的是以4-喹諾酮或1,8-萘啶-4-酮为母核的一类药物。关于以2-喹诺酮为母核或分子中含有2-喹诺酮结构的药物，如茚达特罗（英语：Indacaterol）、瑞巴派特（英语：Rebamipide）等，请见「2-喹诺酮」。

喹诺酮类药物是一类常用的广谱人工合成抗菌药物[a]，因其中含有与4-喹诺酮相同或相似的含氮双并杂环结构而得名，这些药物一般名称都是“某某沙星”（-oxacin）（英语：drug nomenclature）[1]。自1984年开发的诺氟沙星以来，大部分新的喹诺酮类药物都属于分子结构中含有氟原子的氟喹诺酮类药物（如环丙沙星）[2][3]。

喹诺酮类药物
药物种类
喹诺酮类药物的基本结构通式。当8位为碳原子时，图中带酮基的含氮双杂环即为喹诺酮类药物的4-喹诺酮母核。当8位X处为氮原子时，该双杂环母核称为1,8-萘啶-4-酮母核。
用途細菌感染
生物目标DNA旋转酶、拓扑异构酶IV（英语：Topoisomerase IV）
ATC代码J01M
外部链接
MeSHD015363
AHFS/Drugs.com药物分类

由于抗菌谱广、抗菌活性强、口服吸收良好、较少交叉耐药，氟喹诺酮类药物是许多敏感菌所致感染（尤其是泌尿系统和呼吸道感染）的首选药物。2012年，喹诺酮类药物曾是美国医院最常用的抗菌药物种类[4]。

历史 编辑

一般认为1962年发明，被用于治疗尿路感染的萘啶酸是人类历史上第一种喹诺酮类药物。萘啶酸由美国Sterling Winthrop公司（英语：Sterling Drug）的乔治·莱舍（George Y. Lesher）与同事在一次合成氯喹的实验过程中偶然发现。虽然从严格的化学意义上而言，萘啶酸并不算是一种喹诺酮类化合物，但後來所有的喹诺酮类药物都是萘啶酸的衍生物，因此一般认定萘啶酸是人类历史上第一次发现的喹诺酮类药物[5][6][7]。

自从萘啶酸问世以来，已经有 10,000 多种喹诺酮类化合物被合成，但只有少数进入了临床应用，此外，还有许多已经上市的喹诺酮类药物也因生物利用度和副作用等原因而被撤市或受到限制。

分类 编辑

根据研发时间和抗菌活性，喹诺酮类药物可以被分为四代[8]。第二代及以后的喹诺酮类药物大都是氟喹诺酮，一般6号或8号位碳上有含氟原子的取代基[9]，以提高药物的生物利用度。[b]

第一代 编辑

第一代喹诺酮主要针对革兰氏阴性菌感染（但对假单胞菌无效），它们很少在血清和组织中分布，导致其仅限于治疗消化道和泌尿道感染。

以下是一些常见的第一代喹诺酮类药物：

  • 氟甲喹（英语：flumequine）
  • 氧喹酸（英语：oxolinic acid）
  • 罗沙星（英语：rosoxacin）

此外，还有一些药物从化学意义上讲不存在4-喹诺酮母核，但习惯上也称为第一代喹诺酮类药物[10]，例如：

  • 萘啶酸
  • 吡哌酸（英语：pipemidic acid）
  • 噁喹酸（英语：oxolinic acid）
  • 西诺沙星（英语：cinoxacin）

由于抗菌谱窄、副作用大、药物体内分布不佳等原因，多数第一代喹诺酮类药物已不再用于治疗人类细菌感染，在发达国家尤其如此[11]。

第二代 编辑

第二代喹诺酮的抗菌谱增加到了部分革兰氏阳性球菌，以及分歧杆菌、支原体、衣原体、军团菌等非典型微生物[c][12][13]，常见的第二代喹诺酮类药物包括：

  • 环丙沙星
  • 氟罗沙星（英语：fleroxacin）
  • 洛美沙星（英语：lomefloxacin）
  • 那氟沙星（英语：nadifloxacin）
  • 诺氟沙星（氟哌酸）
  • 氧氟沙星
  • 培氟沙星（英语：pefloxacin）
  • 芦氟沙星（英语：rufloxacin）

依诺沙星虽然严格化学意义上不属于喹諾酮化合物，但一般常被划入第二代喹诺酮类药物之列[10]。

第三代 编辑

第三代喹诺酮扩大了抗革兰氏阳性球菌的范围（包括了肺炎链球菌和化脓性链球菌），常见的第三代喹诺酮类药物包括：

妥舒沙星（英语：Tosufloxacin）然严格化学意义上不属于喹諾酮化合物，但一般常被划入第三代喹诺酮类药物之列[16]。

第四代 编辑

第四代喹诺酮在保留了之前的抗菌谱之外，还增加了部分抗厌氧菌的活性[17]，常见的四代喹诺酮类药物包括：

  • 克林沙星（英语：clinafloxacin）[14]
  • 加替沙星（英语：gatifloxacin）[18]
  • 莫西沙星[10]
  • 西他沙星（英语：sitafloxacin）
  • 普卢利沙星（英语：prulifloxacin）
  • 贝西沙星（英语：besifloxacin）
  • 德拉沙星（英语：delafloxacin）

吉米沙星和曲伐沙星（英语：trovafloxacin）虽然严格化学意义上不属于喹諾酮化合物，但一般常被划入第四代喹诺酮类药物之列[10][14]。

作用机理 编辑

参见：拓扑异构酶和DNA旋转酶
 
环丙沙星（绿色）与细菌的DNA旋转酶（蓝色）结合的示意图
 
喹诺酮类药物作用机理图示[19]

一般认为，喹诺酮类药物的作用机理主要是干扰细菌中两种II型拓扑异构酶（英语：Type II topoisomerase）：DNA旋转酶和拓扑异构酶IV（英语：Topoisomerase IV）的工作，从而导致细菌DNA断裂，达到杀菌作用[20][21]。

在细菌DNA复制中，双螺旋二级结构被DNA解旋酶打开的过程会影响到更高的三级结构，形成正超螺旋，阻碍DNA进一步打开[d]。DNA旋转酶在这个过程中通过不断切开、移动和封闭DNA链条来松弛DNA，从而使得复制得以继续。细菌中的DNA旋转酶由2个gyrA亚基和2个gyrB亚基组成。在松弛过程中，先由A亚基负责切开DNA；B亚基结合ATP获得能量，使得DNA前链后移；之后A亚基再次将切口封闭形成负超螺旋。[22]

细菌中的拓扑异构酶IV由2个ParC亚基和2个ParE亚基组成，它们分别与DNA旋转酶中的gyrA和gyrB同源。拓扑异构酶IV负责在DNA复制后解开DNA之间的环联，从而使得细菌复制产生的DNA得以完成分离。[23]

喹诺酮类药物不会直接阻止这些酶发挥作用，而是在这些酶切断DNA时，与之形成酶-DNA-药物的三元复合物，阻止酶将切口重新封闭，从而使得其他酶有机会与其结合，导致细菌的DNA双链断裂，进而达到杀灭细菌的作用[1]。

在革兰氏阴性菌中，抗菌作用主要依靠干扰DNA旋转酶实现；而在革兰氏阳性菌中，抗菌作用则主要依靠干扰拓扑异构酶IV实现[22]。由于真核细胞中不含有这两种酶，而真核细胞中同功能的拓扑异构酶II在治疗剂量下不会被影响，因此真核细胞的DNA复制不受影响。然而有体外研究证明，一些喹诺酮类药物可以通过裂解线粒体DNA抑制哺乳动物细胞生长[24]，有研究认为线粒体损伤是喹诺酮类药物不良反应的原因之一[25]。（也存在针对真核生物拓扑异构酶IIα的喹诺酮类化合物[26]，但目前不属于“药物”范畴，此处不讨论）

此外，一些研究者则主张喹诺酮类药物能将细菌细胞内的鸟嘌呤残基氧化为8-氧代鸟嘌呤，进而使细菌中的DNA出现断裂，从而起到杀灭细菌作用[27]。

构效关系 编辑

如开头信息框所示，喹诺酮类药物共同的基本结构骨架包括一个双杂环结构，其3号位-COOH与4号位=O两取代基决定了药物与酶的结合，因而也是喹诺酮类药物共有的部分[28]，而其余取代基则与药物的抗菌特性、不良反应及代谢特点相关。[22][29][30][17]

1号位置上的取代基（R1）是酶-DNA结合复合物的一部分，并与DNA的大沟具有疏水相互作用，此处引入脂肪烃基、环烷烃基（最有效的为环丙基，如环丙沙星）或芳香基团（常见的为2,4-二氟苯基，如妥舒沙星）可以提高药物活性，同时这一位置上的大取代基还能增加分布体积。氧氟沙星在此位置与8号位置之间成环，效果类似环丙基取代，但两个不同光学异构体活性相差极大。毒性方面，此位置上环丙基、烷烃基抑制细胞色素P450，造成药物相互作用，而2,4-二氟苯基取代可能与肝毒性、替马沙星综合征有关系。

2号位置取代一般不利，可能原因在于空间位阻作用，但普卢利沙星在此位置与1号位置之间构造含硫杂环，提高了活性。

如前文所说的原因，3号位与4号位几乎完全不能改动，否则将失去抗菌活性。3号位的羧基被磺酸基、乙酸基、磷酸基、磺酰氨基等酸性基团替代，以及4号位酮基被硫酮基、亚氨基等取代均使抗菌活性减弱。然而，在3号位置连接其他分子形成的结合化合物仍具有抗菌活性，如罗氏的Ro 23-9424[31] [e]。副作用方面，3号位与4号位的位置易于和金属离子形成螯合物，使人体缺少钙、镁、铁、锌等，故整类药物均易发生此类药物相互作用。

5号位置的取代基通过空间位阻和电荷密度影响4号位羰基与靶点结合，从而影响分子活性。在这里增加适当大小的取代基（如-NH2，-OH，-CH3，按活性高低排序）可以增加抗革兰氏阳性菌体外活性，但体内活性不一定增强[33]，取代基过大时活性减弱。此位置上的氨基取代增加亲脂性。毒性方面，这里的氨基取代增加遗传毒性和光毒性，甲基取代增加遗传毒性。

6号位置的氟原子可以通过增加与酶的亲和力和细胞壁的穿透性，显著提高抗微生物活性（约30倍），同时还可以增加分布体积，使药物易于穿过血脑屏障，常见的氟喹诺酮类药物一般均发生了这一结构修饰（但加雷沙星（英语：Garenoxacin）的含氟取代基位于8号位置），但此位置的氟原子取代也会增加遗传毒性。此外，6号位置也可以为-H或其他卤素，活性大小排序为：-F>-Cl>-CN≥-NH2≥-H。

7号位置可以直接与DNA旋转酶的B亚基相互作用，一般取代基上至少包含一个5-6元含氮杂环，杂环为吡咯烷时可以提高对革兰氏阳性菌的活性，而取代基为哌嗪通常可以提高对革兰氏阴性菌的效力。此处增加大体积取代基可以减缓外排泵导致的耐药性，增加抗厌氧菌活性（如莫西沙星）。这里的大取代基增加半衰期，氮杂双环基团和哌嗪基团可以将半衰期延长至10 小时以上，吡咯烷环的取代会降低水溶性及口服生物利用度。这一位置的取代基对毒性的影响分为两类，在与GABA受体结合，造成中枢副作用的方面，影响大小顺序为烷基>哌嗪>吡咯烷；但在抑制细胞色素P450及产生遗传毒性两方面，吡咯烷取代作用则更强（具体而言，吡咯烷>哌嗪>烷基）。

8号位置取代基同样可以改变空间位阻，影响靶点亲和力。卤素取代基（-F/-Cl）提高抗厌氧菌活性，卤素、甲基、甲氧基取代均提高抗革兰氏阳性球菌体外活性，此处取代可以对抗拓扑异构酶IV突变引发的耐药性，还可能改变药物作用的靶点（由主要对拓扑异构酶IV变为主要对DNA旋转酶）。此位置的氟取代基对于对抗耐药性益处较小。这里的烷基取代能够增加半衰期，卤素取代增加口服生物利用度。此位置的卤素取代增加光毒性和遗传毒性，大体积取代基则可能影响细胞色素P450。

此外，8号位置碳原子（图中标记为X）替换为氮原子也可以提高活性（尤其是抗厌氧菌活性）、提高生物利用度、减低耐药程度，但与抑制细胞色素P450有关。

抗菌谱 编辑

喹诺酮类药物一般被看作广谱抗菌素，但具体到每种药物抗菌范围都有不同。这里列举环丙沙星（第二代）、左氧氟沙星（第三代）和莫西沙星（第四代）的抗菌谱作为参考，其中绿色的S表示敏感、黄色的PS表示低敏感、红色的R表示不敏感。[34]

几种常见喹诺酮药物抗菌谱比较[f]
类别 微生物种类 环丙沙星 左氧氟沙星 莫西沙星
革兰氏阴性肠杆菌 空肠弯曲杆菌 S S S
弗氏柠檬酸杆菌（英语：Citrobacter freundii） S S S
阴沟肠杆菌（英语：Enterobacter cloacae） S S S
大肠杆菌（敏感） S S S
产酸克雷伯菌（英语：Klebsiella oxytoca） S S S
肺炎克雷伯菌 S S S
摩根氏菌 S S S
奇异变形杆菌（英语：Proteus mirabilis） S S S
普通变形杆菌（英语：Proteus vulgaris） S S S
普罗维登斯菌 S S S
沙门氏菌 S S S
沙雷氏菌 S S S
志贺氏菌 S S S
小肠结肠炎耶尔森氏菌（英语：Yersinia enterocolitica） S S S
革兰氏阴性非肠杆菌 布鲁氏菌 S 未知 未知
杜克雷嗜血杆菌 S S 未知
流感嗜血杆菌 S S S
军团菌 S S S
钩端螺旋体 S S S
卡他莫拉菌 S S S
淋球菌 PS PS R
多杀性巴斯德氏菌 S S S
霍乱弧菌 S 未知 未知
鼠疫杆菌 S 未知 未知
非发酵性革兰氏阴性杆菌 鲍曼不动杆菌 PS PS PS
洋葱伯克霍尔德杆菌 R R R
铜绿假单胞菌 S S R
革兰氏阳性球菌 粪肠球菌 PS S S
屎肠球菌 R R PS
MSSA葡萄球菌 R S S
MRSA葡萄球菌 R PS PS
表皮葡萄球菌 S S S
肺炎链球菌 PS S S
化脓性链球菌 PS PS PS
草绿色链球菌 R S S
革兰氏阳性杆菌 炭疽杆菌 S S S
单核细胞增生李斯特氏菌 R S S
诺卡氏菌 R R R
细胞壁缺陷微生物 沙眼衣原体 R S S
衣原体属 PS S S
生殖支原体 R PS S
肺炎支原体 PS S S
解脲脲原体 PS S S
厌氧菌 脆弱拟杆菌 R R PS
坏死梭杆菌 R R 未知
产黑色素普雷沃菌 R PS S
放线菌属 R 未知 未知
艰难梭菌 R R R
痤疮丙酸杆菌 PS PS PS
消化链球菌 PS S S

应用范围 编辑

临床应用 编辑

喹诺酮类药物通常用于治疗泌尿生殖系统感染、呼吸系统感染、肠道感染以及骨和关节感染；此外也作为二线抗结核药物，与其他药物合用治疗耐药性结核。

在目前的治疗指南中，喹诺酮类药物是经验性治疗肾盂肾炎或细菌性前列腺炎的一线药物[34]。考虑到亚洲地区肺炎支原体对大环内酯类药物耐药较多，中国大陆指南推荐喹诺酮类药物作为成人支原体感染肺炎的一线治疗[35][g]；此外，喹诺酮类药物还是军团菌肺炎的一线治疗[37]；然而对于一般的社区获得性肺炎，指南只建议在可能发生出现多药耐药风险、药物不耐受或其他抗生素治疗已失败的情况下使用氟喹诺酮[38][39][35]。虽然常用作旅行者腹泻的治疗，但现在喹诺酮类药物已不再作为首选；不过对于确定为志贺菌、沙门菌感染的胃肠炎（以及伤寒、副伤寒），喹诺酮类药物仍然是首选药物[40]。同时，氟喹诺酮类药物也被用作鼠疫、炭疽等严重传染病密切接触者，以及慢性阻塞性肺病患者的预防性治疗手段[41][42]。此外，局部使用的喹诺酮药物还被用于细菌性的外耳道感染、角膜炎、结膜炎等的首选治疗。

环丙沙星被世界卫生组织列入了基本药物清单[43]，左氧氟沙星与莫西沙星也被作为抗结核药物列入[44][45]，三者皆被列为“慎用类”抗生素[46] [h]。中国的基本药物目录则收列了诺氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星和莫西沙星[48]，此外氧氟沙星也作为耐多药肺结核治疗药物被收录[49]。

兽医应用 编辑

除人用之外，喹诺酮类药物也被广泛用作禽畜、水生动物[i]、宠物等各种动物的兽医药物[50]。2018年，中国养殖业在使用的抗菌药物制剂种类中17.6%为氟喹诺酮药物[51]，这其中包括氧氟沙星、环丙沙星等人兽共用药物[j]，也包括恩诺沙星、单诺沙星等兽医专用药。喹诺酮类药物被用于治疗的疾病包括牛、羊、猪的细菌性及支原体性感染，鸡的白痢、霍乱，犬、猫的呼吸道、消化道和泌尿生殖道感染，以及淡水鱼的烂鳃病、肠炎病、出血性败血症等[52]。除了用于治疗人畜的细菌感染外，喹诺酮类药物也会掺入饲料中，以预防禽畜（尤其是家禽）的感染[53]。

药物再利用 编辑

除了作为抗菌药物，还有许多将喹诺酮类药物用于其他疾病治疗（被称为“药物再利用”或者“药物重定位（英语：Drug repositioning）”）的研究，包括抗病毒、抗真菌、抗寄生虫等多个方面，原因皆在于喹诺酮类药物对真核生物II型拓扑异构酶的抑制，此外，其免疫调节活性也可能发挥了作用[54]。目前，有基于喹诺酮药物衍生物开发抗锥虫药物[55]和抗疟原虫药物[56]的研究。

另一类常见的对喹诺酮类药物的再利用，是开发其抗肿瘤活性[57]。多种氟喹诺酮类药物被证明具有体外的抗肿瘤活性，机制包括停滞细胞周期、诱导细胞凋亡、阻止上皮间充质转化以影响肿瘤转移、增加癌细胞对化疗药物的反应和增强mRNA作用。截止条目编写的2023年12月，多种基于喹诺酮类药物衍生物和络合物的抗肿瘤活性化合物处在早期研发阶段[58][59]，也有多个氟喹诺酮类药物与化疗药物联合使用的临床试验正在进行[60][61]。

不良反应 编辑

常用喹诺酮药物的总体安全性良好（与其他抗菌药物相似）[62]，不良反应一般是轻度或中度的，美国统计的氟喹诺酮类药物的严重不良反应年发生率约1/3500[51]。但由于存在产生严重甚至永久副作用的可能，因此这类药物通常不被作为一线选择[63][64]。此外，有些喹诺酮类药物（如格帕沙星、克林沙星等）由于严重不良反应而被退出市场。

肌肉骨骼系统 编辑

  • 肌腱：尽管少见（发生率≤1%）[65]，但肌腱炎和肌腱断裂是喹诺酮药物最严重的不良反应之一。有证据表明，使用喹诺酮药物与跟腱断裂、跟腱炎和全部肌腱疾病都存在相关[66][67]；在高龄、合用皮质类固醇激素、肾功能不全、既往肌腱病、缺镁、甲状旁腺功能亢进、利尿剂使用、周围血管疾病、类风湿性关节炎、糖尿病和剧烈运动等情形下，肌腱损害风险增加[68]。机制尚不完全清楚，可能与缺血、影响细胞外基质合成、氧化应激和影响成纤维细胞代谢相关[66]。
  • 关节：由于在幼年动物的实验中出现关节软骨受损[69]，氟喹诺酮类未被批准用于 16 岁以下儿童（某些适应症，如囊性纤维化中假单胞菌感染除外，且临床实践中可能作为二线药物超说明书使用）[70]。儿童的关节不良反应估计在 2%~3%，而成人发生率约为0.1%[71]。发病机制可能与氟喹诺酮络合镁离子、影响细胞基质作用、产生自由基损伤软骨[72][73]有关 。

心血管系统 编辑

  • 主动脉瘤/夹层：非常少见，但致命。研究证明氟喹诺酮类药物使得主动脉夹层风险增加到两倍以上，长期使用会导致风险增加[74][75]。机制不完全清楚，同样可能与干扰细胞外基质的胶原蛋白与弹性蛋白，进而影响其强度有关[76]。
  • 二尖瓣/主动脉瓣反流：有此方面的报告[77] ，但存在矛盾证据[78][k]。
  • QT间期延长：所有氟喹诺酮都可能引起 QT和QTc (校正QT)间期延长，但不同药物在这方面风险不同。QT间期延长可导致尖端扭转型室速和室颤，可能致命。增加风险的情况包括女性、低钾或低镁血症、心动过缓以及合用其他延长QT间期药物。机制为阻断hERG基因编码的钾离子通道，从而影响心室复极化。[79]

神经系统 编辑

  • 周围神经病变：包括疼痛、感觉迟钝等。与给药时间有关，存在长期持续损害的风险[80]。原因在于阻断GABA受体[81]。
  • 中枢神经系统毒性与精神毒性：精神毒性包括躁狂、失眠、急性精神病、谵妄、以及自杀行为，神经系统不良反应包括大发作、意识模糊、惊厥和肌阵挛。机制同样可能与阻断GABA受体、激活NMDA受体有关。此外，血清素水平降低、微小RNA表达改变和氧化应激也被认为是可能的机制。[80]
  • 重症肌无力：氟喹诺酮类药物可能对重症肌无力患者的肌无力症状有加重的风险[82]。

其他 编辑

  • 糖代谢紊乱(低血糖/高血糖)：高血糖与低血糖均有报道，糖尿病药物、类固醇激素都会增加风险[83]。发生原因可能是通过阻断ATP敏感性钾通道促进胰岛素分泌，类似于磺酰脲类药物[84]。
  • 肝毒性：现存药物肝毒性不突出，但有药物（如曲伐沙星（英语：trovafloxacin）[85]）因此被撤市。
  • 血小板减少：多种喹诺酮药物均可能引起[86]。属于免疫性血小板减少，可能和诱导药物依赖性血小板反应性抗体有关[87]。
  • 艰难梭菌感染：艰难梭菌属于机会致病菌，当使用广谱抗生素时，由于菌群的破坏，艰难梭菌会过多增殖，导致腹泻等症状。同其他抗菌药物类似，氟喹诺酮也可能导致艰难梭菌感染，但存在争议[88]。
  • 光毒性：存在光毒性[90]、光致癌[91]作用。与药物在光下形成氧自由基有关。
  • 药物相互作用：通过与细胞色素P450家族CYP1A2酶的作用，抑制某些药物（如咖啡因、茶碱、氯氮平）的代谢，使后述药物的血药浓度过高[92][l]。

黑框警告及其他安全公告 编辑

由于上述的安全性风险，美国FDA、欧洲EMA和中国大陆NMPA等药物主管机构多次对喹诺酮类药物发出不同等级的安全警告和使用限制，甚至包括最严重的“黑框警告”。

  • 2008年，由于肌腱损伤的风险，FDA对所有氟喹诺酮类药物的全身使用添加了黑框警告 [93] 。
  • 2011年，由于可能导致重症肌无力患者症状恶化，FDA对所有氟喹诺酮类药物的全身使用又增加了一项黑框警告。
  • 2013年，由于周围神经病变副作用，FDA要求在药物标签标明风险[94]。
  • 2016年，FDA 认定全身使用（口服或注射）氟喹诺酮类药物与肌腱、肌肉、关节、神经和中枢神经系统等部位的“致残和潜在永久性严重副作用”相关，并给出了“有其他治疗选择时，不应在急性鼻窦炎、急性支气管炎和单纯性尿路感染患者中使用”的结论 [63] 。
  • 2016年，FDA又一次修订了黑框警告[95]。
  • 2017年，由于肌腱损伤、周围神经病变、中枢神经影响和重症肌无力患者症状恶化的风险，NMPA（当时称为CFDA）对所有氟喹诺酮类药物的全身使用添加了黑框警告，并要求在说明书中标明QT间期延长、超敏反应、艰难梭菌腹泻、对血糖的干扰、光毒性等风险[96]。
  • 2018年，由于低血糖昏迷和精神损害（如注意力障碍、定向力障碍、焦虑甚至谵妄）的风险，FDA又一次要求在标签中标明风险[97]。
  • 2018年，由于主动脉夹层和主动脉瘤的风险，FDA发出了安全公告[98]。
  • 2019年，由于涉及中枢神经系统、骨骼、肌肉、关节和肌腱的副作用，EMA宣布限制使用喹诺酮类药物的全身和吸入使用[64]。
  • 2020年，由于心脏瓣膜反流的风险，EMA发出了警告[99]。
  • 2021年，由于主动脉夹层和主动脉瘤的风险，NMPA要求在药物说明书中标明风险[100]。

耐药性 编辑

参见：抗生素抗藥性

随着喹诺酮类抗菌药物的广泛应用，目前在许多细菌中均已发现针对喹诺酮类药物的抗药基因，其中以大肠杆菌、肺炎链球菌、肺炎克雷伯菌、葡萄球菌和淋病奈瑟菌等最为常见[101]。中国2022年检测结果显示，大肠埃希菌的环丙沙星耐药率为51%，左氧氟沙星耐药率为47.7%；肺炎克雷伯菌的环丙沙星耐药率为20.6%，左氧氟沙星耐药率为17.7%；铜绿假单胞菌对左氧氟沙星的耐药率达到12.1%；金黄色葡萄球菌对左氧氟沙星的耐药率达到14.2%[102]。此外，2006年上海有报道60株淋病奈瑟菌对环丙沙星耐药率为83.3%[103]。由于耐药性的增加，2016年，世界卫生组织不再建议使用氟喹诺酮类药物治疗淋病[104]。

在治疗过程中细菌也会获得喹诺酮类药物（甚至其他类抗菌药物）的耐药性[105]，可能与启动应激反应，从而诱导突变、基因重组或形成持久性细菌有关[106]，这也是限制其使用的一个重要因素[107]。除了医疗处方中的使用外，畜牧业中大量使用喹诺酮类药物也是促成喹诺酮抗药菌广泛存在的一个重要原因[108]。

机制 编辑

细菌对喹诺酮类药物存在多种耐药机制，包括以下几种：

  • 细菌通过外膜蛋白和脂多糖变异降低膜通透性，从而阻碍喹诺酮类药物的摄取[109]；
  • 细菌产生外排泵（英语：Efflux (microbiology)）蛋白（包括ABC, MFS, SMR, MATE, PACE及RND六个家族），降低细胞内的喹诺酮类药物浓度；
  • 细菌质粒上的qnr基因编码Qnr蛋白，改变相关酶在药物结合区的构象，使其与DNA结合降低，从而阻止药物-酶-DNA复合体形成[110]；
  • 细菌的DNA旋转酶或DNA拓扑异构酶相关位点（称为喹诺酮耐药决定区，QRDR，位于gyrA亚基67-106位氨基酸之间，以及gyrB亚基426-447位氨基酸之间）发生突变，使其不再受喹诺酮类药物的影响[105][108]。

目前还未发现通过降解喹诺酮药物产生耐药的细菌。

争议事件 编辑

辉瑞尼日利亚试验事件 编辑

参见：Abdullahi v. Pfizer, Inc.（英语：Abdullahi v. Pfizer, Inc.）

2006年5月7日，《华盛顿邮报》刊发了尼日利亚当局的报道，称世界制药巨头輝瑞公司于1996年脑膜炎流行期间，非法地用近200名儿童和婴儿进行曲伐沙星（Trovan）的临床试验，导致多名儿童发生关节炎甚至死亡[111]。有传言称，这件事是英国作家约翰·勒卡雷的小说《不朽的园丁》（The Constant Gardener）的灵感来源。

辉瑞公司与事件幸存者及家属进行了多次旷日持久的法律诉讼，最终在2009年1月，辉瑞同意以向尼日利亚当局支付7500万美元为条件达成庭外和解[112] 。而曲伐沙星本身则因严重的肝脏不良反应在2000年被FDA撤市。

美国邮政工人集体诉讼 编辑

2001年，美国发生了针对媒体的恐怖袭击事件。为预防感染，可能接触污染邮件的工人预防性地服用了环丙沙星。此后，由于药物副作用造成的长期影响（如肌腱断裂、关节损伤、中枢和周围神经系统损伤以及心脏和胃肠道问题），布伦特伍德邮局（位于华盛顿特区）、国会大厦、美国媒体公司（位于佛罗里达州）以及其他地区邮局的员工在2003年对拜耳公司（环丙沙星的制造商）提起了集体诉讼[113]。

原告表示，他们没有收到关于可能的严重不良反应的警告，也没有被告知是否存在比环丙沙星更有效、更安全的替代药物，而这违反了宾夕法尼亚州（诉讼发起地）不公平贸易惯例和消费者保护法。因此，他们要求赔偿损失，以补偿他们所遭受的伤害。然而，他们的诉讼于 2004 年失败，并放弃了指控[114]。 2003 年，四名新泽西州邮政工人在新泽西州提起了类似的诉讼，但因为用药前已被告知环丙沙星的风险，诉讼缺乏理由被撤回[115][116]。

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参考文献与注释 编辑

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注释 编辑

  1. ^ 由于喹诺酮类药物不属于微生物的产物，所以严格来说，它们不能被称为“抗生素”；但实践中，喹诺酮药物也常被归类于“抗生素类药物”
  2. ^ 中国大陆现行教材采用的是旧版分类标准，那一版本分类中，第一代药物被拆分为两代（萘啶酸为第一代，其他药物为第二代），现标准的3、4两代则被合称为第四代药物。这种分类法难以体现新药物的特性，已较少被采用。
  3. ^ 不同药物抗菌谱也有区别，如诺氟沙星对支原体和结核分歧杆菌无效
  4. ^ 想象一下把麻花上的一条面团沿长度方向撕开的过程，以及撕到一半时麻花会变成什么形状，可能对于理解会有帮助
  5. ^ 此物质后来止步于I期临床试验，且没有发表临床试验数据[32]，因此难以算作“药物”，在此列出仅作为构效关系上的举例
  6. ^ 这里的“敏感”与“耐药”仅为介绍性质的一般描述，实际情况与感染的具体菌株有关，不应作为医疗方面的参考
  7. ^ 注意，儿童使用“属超说明书用药，需充分评估利弊，并取得家长知情同意”（语出[36]）
  8. ^ 这个翻译略有歧义，此处是指“应当将其限于对少数感染进行一级或二级治疗，以避免耐药性的进一步发展”，而非药物安全或经济性的建议[47]
  9. ^ 基于减缓耐药性发展考虑，美国不允许在水产和家禽中使用喹诺酮
  10. ^ 同样基于减缓耐药性发展考虑，美国不允许这些东西在动物生产中使用
  11. ^ 注意：两者均为病例对照研究，质量不及随机对照试验。
  12. ^ 严格来说，此项不属于狭义的“药物不良反应”，但药物相互作用造成的不利效果也常被作为“不良反应”进行管理，因此选择一并列举在此处

十二月 12, 2023
喹诺酮类药物, 维基百科中的醫學内容仅供参考, 並不能視作專業意見, 如需獲取醫療幫助或意見, 请咨询专业人士, 詳見醫學聲明, 此條目介紹的是以4, 喹諾酮或1, 萘啶, 酮为母核的一类药物, 关于以2, 喹诺酮为母核或分子中含有2, 喹诺酮结构的药物, 如茚达特罗, 英语, indacaterol, 瑞巴派特, 英语, rebamipide, 请见, 喹诺酮, 是一类常用的广谱人工合成抗菌药物, 因其中含有与4, 喹诺酮相同或相似的含氮双并杂环结构而得名, 这些药物一般名称都是, 某某沙星, oxacin, 英. 维基百科中的醫學内容仅供参考 並不能視作專業意見 如需獲取醫療幫助或意見 请咨询专业人士 詳見醫學聲明 此條目介紹的是以4 喹諾酮或1 8 萘啶 4 酮为母核的一类药物 关于以2 喹诺酮为母核或分子中含有2 喹诺酮结构的药物 如茚达特罗 英语 Indacaterol 瑞巴派特 英语 Rebamipide 等 请见 2 喹诺酮 喹诺酮类药物是一类常用的广谱人工合成抗菌药物 a 因其中含有与4 喹诺酮相同或相似的含氮双并杂环结构而得名 这些药物一般名称都是 某某沙星 oxacin 英语 drug nomenclature 1 自1984年开发的诺氟沙星以来 大部分新的喹诺酮类药物都属于分子结构中含有氟原子的氟喹诺酮类药物 如环丙沙星 2 3 喹诺酮类药物药物种类喹诺酮类药物的基本结构通式 当8位为碳原子时 图中带酮基的含氮双杂环即为喹诺酮类药物的4 喹诺酮母核 当8位X处为氮原子时 该双杂环母核称为1 8 萘啶 4 酮母核 用途細菌感染生物目标DNA旋转酶 拓扑异构酶IV 英语 Topoisomerase IV ATC代码J01M外部链接MeSHD015363AHFS Drugs com药物分类由于抗菌谱广 抗菌活性强 口服吸收良好 较少交叉耐药 氟喹诺酮类药物是许多敏感菌所致感染 尤其是泌尿系统和呼吸道感染 的首选药物 2012年 喹诺酮类药物曾是美国医院最常用的抗菌药物种类 4 目录 1 历史 2 分类 2 1 第一代 2 2 第二代 2 3 第三代 2 4 第四代 3 作用机理 4 构效关系 5 抗菌谱 6 应用范围 6 1 临床应用 6 2 兽医应用 6 3 药物再利用 7 不良反应 7 1 肌肉骨骼系统 7 2 心血管系统 7 3 神经系统 7 4 其他 7 5 黑框警告及其他安全公告 8 耐药性 8 1 机制 9 争议事件 9 1 辉瑞尼日利亚试验事件 9 2 美国邮政工人集体诉讼 10 参见 11 参考文献与注释 11 1 参考资料 11 2 注释历史 编辑一般认为1962年发明 被用于治疗尿路感染的萘啶酸是人类历史上第一种喹诺酮类药物 萘啶酸由美国Sterling Winthrop公司 英语 Sterling Drug 的乔治 莱舍 George Y Lesher 与同事在一次合成氯喹的实验过程中偶然发现 虽然从严格的化学意义上而言 萘啶酸并不算是一种喹诺酮类化合物 但後來所有的喹诺酮类药物都是萘啶酸的衍生物 因此一般认定萘啶酸是人类历史上第一次发现的喹诺酮类药物 5 6 7 自从萘啶酸问世以来 已经有 10 000 多种喹诺酮类化合物被合成 但只有少数进入了临床应用 此外 还有许多已经上市的喹诺酮类药物也因生物利用度和副作用等原因而被撤市或受到限制 分类 编辑根据研发时间和抗菌活性 喹诺酮类药物可以被分为四代 8 第二代及以后的喹诺酮类药物大都是氟喹诺酮 一般6号或8号位碳上有含氟原子的取代基 9 以提高药物的生物利用度 b 第一代 编辑 第一代喹诺酮主要针对革兰氏阴性菌感染 但对假单胞菌无效 它们很少在血清和组织中分布 导致其仅限于治疗消化道和泌尿道感染 以下是一些常见的第一代喹诺酮类药物 氟甲喹 英语 flumequine 氧喹酸 英语 oxolinic acid 罗沙星 英语 rosoxacin 此外 还有一些药物从化学意义上讲不存在4 喹诺酮母核 但习惯上也称为第一代喹诺酮类药物 10 例如 萘啶酸 吡哌酸 英语 pipemidic acid 噁喹酸 英语 oxolinic acid 西诺沙星 英语 cinoxacin 由于抗菌谱窄 副作用大 药物体内分布不佳等原因 多数第一代喹诺酮类药物已不再用于治疗人类细菌感染 在发达国家尤其如此 11 第二代 编辑 第二代喹诺酮的抗菌谱增加到了部分革兰氏阳性球菌 以及分歧杆菌 支原体 衣原体 军团菌等非典型微生物 c 12 13 常见的第二代喹诺酮类药物包括 环丙沙星 氟罗沙星 英语 fleroxacin 洛美沙星 英语 lomefloxacin 那氟沙星 英语 nadifloxacin 诺氟沙星 氟哌酸 氧氟沙星 培氟沙星 英语 pefloxacin 芦氟沙星 英语 rufloxacin 依诺沙星虽然严格化学意义上不属于喹諾酮化合物 但一般常被划入第二代喹诺酮类药物之列 10 第三代 编辑 第三代喹诺酮扩大了抗革兰氏阳性球菌的范围 包括了肺炎链球菌和化脓性链球菌 常见的第三代喹诺酮类药物包括 巴洛沙星 英语 balofloxacin 格帕沙星 左氧氟沙星 10 14 帕珠沙星 英语 pazufloxacin 司帕沙星 英语 sparfloxacin 10 15 替马沙星 英语 temafloxacin 妥舒沙星 英语 Tosufloxacin 然严格化学意义上不属于喹諾酮化合物 但一般常被划入第三代喹诺酮类药物之列 16 第四代 编辑 第四代喹诺酮在保留了之前的抗菌谱之外 还增加了部分抗厌氧菌的活性 17 常见的四代喹诺酮类药物包括 克林沙星 英语 clinafloxacin 14 加替沙星 英语 gatifloxacin 18 莫西沙星 10 西他沙星 英语 sitafloxacin 普卢利沙星 英语 prulifloxacin 贝西沙星 英语 besifloxacin 德拉沙星 英语 delafloxacin 吉米沙星和曲伐沙星 英语 trovafloxacin 虽然严格化学意义上不属于喹諾酮化合物 但一般常被划入第四代喹诺酮类药物之列 10 14 作用机理 编辑参见 拓扑异构酶和DNA旋转酶 nbsp 环丙沙星 绿色 与细菌的DNA旋转酶 蓝色 结合的示意图 nbsp 喹诺酮类药物作用机理图示 19 一般认为 喹诺酮类药物的作用机理主要是干扰细菌中两种II型拓扑异构酶 英语 Type II topoisomerase DNA旋转酶和拓扑异构酶IV 英语 Topoisomerase IV 的工作 从而导致细菌DNA断裂 达到杀菌作用 20 21 在细菌DNA复制中 双螺旋二级结构被DNA解旋酶打开的过程会影响到更高的三级结构 形成正超螺旋 阻碍DNA进一步打开 d DNA旋转酶在这个过程中通过不断切开 移动和封闭DNA链条来松弛DNA 从而使得复制得以继续 细菌中的DNA旋转酶由2个gyrA亚基和2个gyrB亚基组成 在松弛过程中 先由A亚基负责切开DNA B亚基结合ATP获得能量 使得DNA前链后移 之后A亚基再次将切口封闭形成负超螺旋 22 细菌中的拓扑异构酶IV由2个ParC亚基和2个ParE亚基组成 它们分别与DNA旋转酶中的gyrA和gyrB同源 拓扑异构酶IV负责在DNA复制后解开DNA之间的环联 从而使得细菌复制产生的DNA得以完成分离 23 喹诺酮类药物不会直接阻止这些酶发挥作用 而是在这些酶切断DNA时 与之形成酶 DNA 药物的三元复合物 阻止酶将切口重新封闭 从而使得其他酶有机会与其结合 导致细菌的DNA双链断裂 进而达到杀灭细菌的作用 1 在革兰氏阴性菌中 抗菌作用主要依靠干扰DNA旋转酶实现 而在革兰氏阳性菌中 抗菌作用则主要依靠干扰拓扑异构酶IV实现 22 由于真核细胞中不含有这两种酶 而真核细胞中同功能的拓扑异构酶II在治疗剂量下不会被影响 因此真核细胞的DNA复制不受影响 然而有体外研究证明 一些喹诺酮类药物可以通过裂解线粒体DNA抑制哺乳动物细胞生长 24 有研究认为线粒体损伤是喹诺酮类药物不良反应的原因之一 25 也存在针对真核生物拓扑异构酶IIa的喹诺酮类化合物 26 但目前不属于 药物 范畴 此处不讨论 此外 一些研究者则主张喹诺酮类药物能将细菌细胞内的鸟嘌呤残基氧化为8 氧代鸟嘌呤 进而使细菌中的DNA出现断裂 从而起到杀灭细菌作用 27 构效关系 编辑如开头信息框所示 喹诺酮类药物共同的基本结构骨架包括一个双杂环结构 其3号位 COOH与4号位 O两取代基决定了药物与酶的结合 因而也是喹诺酮类药物共有的部分 28 而其余取代基则与药物的抗菌特性 不良反应及代谢特点相关 22 29 30 17 1号位置上的取代基 R1 是酶 DNA结合复合物的一部分 并与DNA的大沟具有疏水相互作用 此处引入脂肪烃基 环烷烃基 最有效的为环丙基 如环丙沙星 或芳香基团 常见的为2 4 二氟苯基 如妥舒沙星 可以提高药物活性 同时这一位置上的大取代基还能增加分布体积 氧氟沙星在此位置与8号位置之间成环 效果类似环丙基取代 但两个不同光学异构体活性相差极大 毒性方面 此位置上环丙基 烷烃基抑制细胞色素P450 造成药物相互作用 而2 4 二氟苯基取代可能与肝毒性 替马沙星综合征有关系 2号位置取代一般不利 可能原因在于空间位阻作用 但普卢利沙星在此位置与1号位置之间构造含硫杂环 提高了活性 如前文所说的原因 3号位与4号位几乎完全不能改动 否则将失去抗菌活性 3号位的羧基被磺酸基 乙酸基 磷酸基 磺酰氨基等酸性基团替代 以及4号位酮基被硫酮基 亚氨基等取代均使抗菌活性减弱 然而 在3号位置连接其他分子形成的结合化合物仍具有抗菌活性 如罗氏的Ro 23 9424 31 e 副作用方面 3号位与4号位的位置易于和金属离子形成螯合物 使人体缺少钙 镁 铁 锌等 故整类药物均易发生此类药物相互作用 5号位置的取代基通过空间位阻和电荷密度影响4号位羰基与靶点结合 从而影响分子活性 在这里增加适当大小的取代基 如 NH2 OH CH3 按活性高低排序 可以增加抗革兰氏阳性菌体外活性 但体内活性不一定增强 33 取代基过大时活性减弱 此位置上的氨基取代增加亲脂性 毒性方面 这里的氨基取代增加遗传毒性和光毒性 甲基取代增加遗传毒性 6号位置的氟原子可以通过增加与酶的亲和力和细胞壁的穿透性 显著提高抗微生物活性 约30倍 同时还可以增加分布体积 使药物易于穿过血脑屏障 常见的氟喹诺酮类药物一般均发生了这一结构修饰 但加雷沙星 英语 Garenoxacin 的含氟取代基位于8号位置 但此位置的氟原子取代也会增加遗传毒性 此外 6号位置也可以为 H或其他卤素 活性大小排序为 F gt Cl gt CN NH2 H 7号位置可以直接与DNA旋转酶的B亚基相互作用 一般取代基上至少包含一个5 6元含氮杂环 杂环为吡咯烷时可以提高对革兰氏阳性菌的活性 而取代基为哌嗪通常可以提高对革兰氏阴性菌的效力 此处增加大体积取代基可以减缓外排泵导致的耐药性 增加抗厌氧菌活性 如莫西沙星 这里的大取代基增加半衰期 氮杂双环基团和哌嗪基团可以将半衰期延长至10 小时以上 吡咯烷环的取代会降低水溶性及口服生物利用度 这一位置的取代基对毒性的影响分为两类 在与GABA受体结合 造成中枢副作用的方面 影响大小顺序为烷基 gt 哌嗪 gt 吡咯烷 但在抑制细胞色素P450及产生遗传毒性两方面 吡咯烷取代作用则更强 具体而言 吡咯烷 gt 哌嗪 gt 烷基 8号位置取代基同样可以改变空间位阻 影响靶点亲和力 卤素取代基 F Cl 提高抗厌氧菌活性 卤素 甲基 甲氧基取代均提高抗革兰氏阳性球菌体外活性 此处取代可以对抗拓扑异构酶IV突变引发的耐药性 还可能改变药物作用的靶点 由主要对拓扑异构酶IV变为主要对DNA旋转酶 此位置的氟取代基对于对抗耐药性益处较小 这里的烷基取代能够增加半衰期 卤素取代增加口服生物利用度 此位置的卤素取代增加光毒性和遗传毒性 大体积取代基则可能影响细胞色素P450 此外 8号位置碳原子 图中标记为X 替换为氮原子也可以提高活性 尤其是抗厌氧菌活性 提高生物利用度 减低耐药程度 但与抑制细胞色素P450有关 抗菌谱 编辑喹诺酮类药物一般被看作广谱抗菌素 但具体到每种药物抗菌范围都有不同 这里列举环丙沙星 第二代 左氧氟沙星 第三代 和莫西沙星 第四代 的抗菌谱作为参考 其中绿色的S表示敏感 黄色的PS表示低敏感 红色的R表示不敏感 34 几种常见喹诺酮药物抗菌谱比较 f 类别 微生物种类 环丙沙星 左氧氟沙星 莫西沙星革兰氏阴性肠杆菌 空肠弯曲杆菌 S S S弗氏柠檬酸杆菌 英语 Citrobacter freundii S S S阴沟肠杆菌 英语 Enterobacter cloacae S S S大肠杆菌 敏感 S S S产酸克雷伯菌 英语 Klebsiella oxytoca S S S肺炎克雷伯菌 S S S摩根氏菌 S S S奇异变形杆菌 英语 Proteus mirabilis S S S普通变形杆菌 英语 Proteus vulgaris S S S普罗维登斯菌 S S S沙门氏菌 S S S沙雷氏菌 S S S志贺氏菌 S S S小肠结肠炎耶尔森氏菌 英语 Yersinia enterocolitica S S S革兰氏阴性非肠杆菌 布鲁氏菌 S 未知 未知杜克雷嗜血杆菌 S S 未知流感嗜血杆菌 S S S军团菌 S S S钩端螺旋体 S S S卡他莫拉菌 S S S淋球菌 PS PS R多杀性巴斯德氏菌 S S S霍乱弧菌 S 未知 未知鼠疫杆菌 S 未知 未知非发酵性革兰氏阴性杆菌 鲍曼不动杆菌 PS PS PS洋葱伯克霍尔德杆菌 R R R铜绿假单胞菌 S S R革兰氏阳性球菌 粪肠球菌 PS S S屎肠球菌 R R PSMSSA葡萄球菌 R S SMRSA葡萄球菌 R PS PS表皮葡萄球菌 S S S肺炎链球菌 PS S S化脓性链球菌 PS PS PS草绿色链球菌 R S S革兰氏阳性杆菌 炭疽杆菌 S S S单核细胞增生李斯特氏菌 R S S诺卡氏菌 R R R细胞壁缺陷微生物 沙眼衣原体 R S S衣原体属 PS S S生殖支原体 R PS S肺炎支原体 PS S S解脲脲原体 PS S S厌氧菌 脆弱拟杆菌 R R PS坏死梭杆菌 R R 未知产黑色素普雷沃菌 R PS S放线菌属 R 未知 未知艰难梭菌 R R R痤疮丙酸杆菌 PS PS PS消化链球菌 PS S S应用范围 编辑临床应用 编辑 喹诺酮类药物通常用于治疗泌尿生殖系统感染 呼吸系统感染 肠道感染以及骨和关节感染 此外也作为二线抗结核药物 与其他药物合用治疗耐药性结核 在目前的治疗指南中 喹诺酮类药物是经验性治疗肾盂肾炎或细菌性前列腺炎的一线药物 34 考虑到亚洲地区肺炎支原体对大环内酯类药物耐药较多 中国大陆指南推荐喹诺酮类药物作为成人支原体感染肺炎的一线治疗 35 g 此外 喹诺酮类药物还是军团菌肺炎的一线治疗 37 然而对于一般的社区获得性肺炎 指南只建议在可能发生出现多药耐药风险 药物不耐受或其他抗生素治疗已失败的情况下使用氟喹诺酮 38 39 35 虽然常用作旅行者腹泻的治疗 但现在喹诺酮类药物已不再作为首选 不过对于确定为志贺菌 沙门菌感染的胃肠炎 以及伤寒 副伤寒 喹诺酮类药物仍然是首选药物 40 同时 氟喹诺酮类药物也被用作鼠疫 炭疽等严重传染病密切接触者 以及慢性阻塞性肺病患者的预防性治疗手段 41 42 此外 局部使用的喹诺酮药物还被用于细菌性的外耳道感染 角膜炎 结膜炎等的首选治疗 环丙沙星被世界卫生组织列入了基本药物清单 43 左氧氟沙星与莫西沙星也被作为抗结核药物列入 44 45 三者皆被列为 慎用类 抗生素 46 h 中国的基本药物目录则收列了诺氟沙星 环丙沙星 左氧氟沙星和莫西沙星 48 此外氧氟沙星也作为耐多药肺结核治疗药物被收录 49 兽医应用 编辑 除人用之外 喹诺酮类药物也被广泛用作禽畜 水生动物 i 宠物等各种动物的兽医药物 50 2018年 中国养殖业在使用的抗菌药物制剂种类中17 6 为氟喹诺酮药物 51 这其中包括氧氟沙星 环丙沙星等人兽共用药物 j 也包括恩诺沙星 单诺沙星等兽医专用药 喹诺酮类药物被用于治疗的疾病包括牛 羊 猪的细菌性及支原体性感染 鸡的白痢 霍乱 犬 猫的呼吸道 消化道和泌尿生殖道感染 以及淡水鱼的烂鳃病 肠炎病 出血性败血症等 52 除了用于治疗人畜的细菌感染外 喹诺酮类药物也会掺入饲料中 以预防禽畜 尤其是家禽 的感染 53 药物再利用 编辑 除了作为抗菌药物 还有许多将喹诺酮类药物用于其他疾病治疗 被称为 药物再利用 或者 药物重定位 英语 Drug repositioning 的研究 包括抗病毒 抗真菌 抗寄生虫等多个方面 原因皆在于喹诺酮类药物对真核生物II型拓扑异构酶的抑制 此外 其免疫调节活性也可能发挥了作用 54 目前 有基于喹诺酮药物衍生物开发抗锥虫药物 55 和抗疟原虫药物 56 的研究 另一类常见的对喹诺酮类药物的再利用 是开发其抗肿瘤活性 57 多种氟喹诺酮类药物被证明具有体外的抗肿瘤活性 机制包括停滞细胞周期 诱导细胞凋亡 阻止上皮间充质转化以影响肿瘤转移 增加癌细胞对化疗药物的反应和增强mRNA作用 截止条目编写的2023年12月 多种基于喹诺酮类药物衍生物和络合物的抗肿瘤活性化合物处在早期研发阶段 58 59 也有多个氟喹诺酮类药物与化疗药物联合使用的临床试验正在进行 60 61 不良反应 编辑常用喹诺酮药物的总体安全性良好 与其他抗菌药物相似 62 不良反应一般是轻度或中度的 美国统计的氟喹诺酮类药物的严重不良反应年发生率约1 3500 51 但由于存在产生严重甚至永久副作用的可能 因此这类药物通常不被作为一线选择 63 64 此外 有些喹诺酮类药物 如格帕沙星 克林沙星等 由于严重不良反应而被退出市场 肌肉骨骼系统 编辑 肌腱 尽管少见 发生率 1 65 但肌腱炎和肌腱断裂是喹诺酮药物最严重的不良反应之一 有证据表明 使用喹诺酮药物与跟腱断裂 跟腱炎和全部肌腱疾病都存在相关 66 67 在高龄 合用皮质类固醇激素 肾功能不全 既往肌腱病 缺镁 甲状旁腺功能亢进 利尿剂使用 周围血管疾病 类风湿性关节炎 糖尿病和剧烈运动等情形下 肌腱损害风险增加 68 机制尚不完全清楚 可能与缺血 影响细胞外基质合成 氧化应激和影响成纤维细胞代谢相关 66 关节 由于在幼年动物的实验中出现关节软骨受损 69 氟喹诺酮类未被批准用于 16 岁以下儿童 某些适应症 如囊性纤维化中假单胞菌感染除外 且临床实践中可能作为二线药物超说明书使用 70 儿童的关节不良反应估计在 2 3 而成人发生率约为0 1 71 发病机制可能与氟喹诺酮络合镁离子 影响细胞基质作用 产生自由基损伤软骨 72 73 有关 心血管系统 编辑 主动脉瘤 夹层 非常少见 但致命 研究证明氟喹诺酮类药物使得主动脉夹层风险增加到两倍以上 长期使用会导致风险增加 74 75 机制不完全清楚 同样可能与干扰细胞外基质的胶原蛋白与弹性蛋白 进而影响其强度有关 76 二尖瓣 主动脉瓣反流 有此方面的报告 77 但存在矛盾证据 78 k QT间期延长 所有氟喹诺酮都可能引起 QT和QTc 校正QT 间期延长 但不同药物在这方面风险不同 QT间期延长可导致尖端扭转型室速和室颤 可能致命 增加风险的情况包括女性 低钾或低镁血症 心动过缓以及合用其他延长QT间期药物 机制为阻断hERG基因编码的钾离子通道 从而影响心室复极化 79 神经系统 编辑 周围神经病变 包括疼痛 感觉迟钝等 与给药时间有关 存在长期持续损害的风险 80 原因在于阻断GABA受体 81 中枢神经系统毒性与精神毒性 精神毒性包括躁狂 失眠 急性精神病 谵妄 以及自杀行为 神经系统不良反应包括大发作 意识模糊 惊厥和肌阵挛 机制同样可能与阻断GABA受体 激活NMDA受体有关 此外 血清素水平降低 微小RNA表达改变和氧化应激也被认为是可能的机制 80 重症肌无力 氟喹诺酮类药物可能对重症肌无力患者的肌无力症状有加重的风险 82 其他 编辑 糖代谢紊乱 低血糖 高血糖 高血糖与低血糖均有报道 糖尿病药物 类固醇激素都会增加风险 83 发生原因可能是通过阻断ATP敏感性钾通道促进胰岛素分泌 类似于磺酰脲类药物 84 肝毒性 现存药物肝毒性不突出 但有药物 如曲伐沙星 英语 trovafloxacin 85 因此被撤市 血小板减少 多种喹诺酮药物均可能引起 86 属于免疫性血小板减少 可能和诱导药物依赖性血小板反应性抗体有关 87 艰难梭菌感染 艰难梭菌属于机会致病菌 当使用广谱抗生素时 由于菌群的破坏 艰难梭菌会过多增殖 导致腹泻等症状 同其他抗菌药物类似 氟喹诺酮也可能导致艰难梭菌感染 但存在争议 88 视网膜脱落 有报道 但支持证据薄弱 75 可能也与干扰细胞外基质的胶原蛋白与弹性蛋白 进而影响其强度有关 过敏反应 一般为皮肤反应 也少量存在危及生命的反应 存在I型 即发型 和IV型 迟发型 超敏反应 89 光毒性 存在光毒性 90 光致癌 91 作用 与药物在光下形成氧自由基有关 药物相互作用 通过与细胞色素P450家族CYP1A2酶的作用 抑制某些药物 如咖啡因 茶碱 氯氮平 的代谢 使后述药物的血药浓度过高 92 l 黑框警告及其他安全公告 编辑 由于上述的安全性风险 美国FDA 欧洲EMA和中国大陆NMPA等药物主管机构多次对喹诺酮类药物发出不同等级的安全警告和使用限制 甚至包括最严重的 黑框警告 2008年 由于肌腱损伤的风险 FDA对所有氟喹诺酮类药物的全身使用添加了黑框警告 93 2011年 由于可能导致重症肌无力患者症状恶化 FDA对所有氟喹诺酮类药物的全身使用又增加了一项黑框警告 2013年 由于周围神经病变副作用 FDA要求在药物标签标明风险 94 2016年 FDA 认定全身使用 口服或注射 氟喹诺酮类药物与肌腱 肌肉 关节 神经和中枢神经系统等部位的 致残和潜在永久性严重副作用 相关 并给出了 有其他治疗选择时 不应在急性鼻窦炎 急性支气管炎和单纯性尿路感染患者中使用 的结论 63 2016年 FDA又一次修订了黑框警告 95 2017年 由于肌腱损伤 周围神经病变 中枢神经影响和重症肌无力患者症状恶化的风险 NMPA 当时称为CFDA 对所有氟喹诺酮类药物的全身使用添加了黑框警告 并要求在说明书中标明QT间期延长 超敏反应 艰难梭菌腹泻 对血糖的干扰 光毒性等风险 96 2018年 由于低血糖昏迷和精神损害 如注意力障碍 定向力障碍 焦虑甚至谵妄 的风险 FDA又一次要求在标签中标明风险 97 2018年 由于主动脉夹层和主动脉瘤的风险 FDA发出了安全公告 98 2019年 由于涉及中枢神经系统 骨骼 肌肉 关节和肌腱的副作用 EMA宣布限制使用喹诺酮类药物的全身和吸入使用 64 2020年 由于心脏瓣膜反流的风险 EMA发出了警告 99 2021年 由于主动脉夹层和主动脉瘤的风险 NMPA要求在药物说明书中标明风险 100 耐药性 编辑参见 抗生素抗藥性 随着喹诺酮类抗菌药物的广泛应用 目前在许多细菌中均已发现针对喹诺酮类药物的抗药基因 其中以大肠杆菌 肺炎链球菌 肺炎克雷伯菌 葡萄球菌和淋病奈瑟菌等最为常见 101 中国2022年检测结果显示 大肠埃希菌的环丙沙星耐药率为51 左氧氟沙星耐药率为47 7 肺炎克雷伯菌的环丙沙星耐药率为20 6 左氧氟沙星耐药率为17 7 铜绿假单胞菌对左氧氟沙星的耐药率达到12 1 金黄色葡萄球菌对左氧氟沙星的耐药率达到14 2 102 此外 2006年上海有报道60株淋病奈瑟菌对环丙沙星耐药率为83 3 103 由于耐药性的增加 2016年 世界卫生组织不再建议使用氟喹诺酮类药物治疗淋病 104 在治疗过程中细菌也会获得喹诺酮类药物 甚至其他类抗菌药物 的耐药性 105 可能与启动应激反应 从而诱导突变 基因重组或形成持久性细菌有关 106 这也是限制其使用的一个重要因素 107 除了医疗处方中的使用外 畜牧业中大量使用喹诺酮类药物也是促成喹诺酮抗药菌广泛存在的一个重要原因 108 机制 编辑 细菌对喹诺酮类药物存在多种耐药机制 包括以下几种 细菌通过外膜蛋白和脂多糖变异降低膜通透性 从而阻碍喹诺酮类药物的摄取 109 细菌产生外排泵 英语 Efflux microbiology 蛋白 包括ABC MFS SMR MATE PACE及RND六个家族 降低细胞内的喹诺酮类药物浓度 细菌质粒上的qnr基因编码Qnr蛋白 改变相关酶在药物结合区的构象 使其与DNA结合降低 从而阻止药物 酶 DNA复合体形成 110 细菌的DNA旋转酶或DNA拓扑异构酶相关位点 称为喹诺酮耐药决定区 QRDR 位于gyrA亚基67 106位氨基酸之间 以及gyrB亚基426 447位氨基酸之间 发生突变 使其不再受喹诺酮类药物的影响 105 108 目前还未发现通过降解喹诺酮药物产生耐药的细菌 争议事件 编辑辉瑞尼日利亚试验事件 编辑 参见 Abdullahi v Pfizer Inc 英语 Abdullahi v Pfizer Inc 2006年5月7日 华盛顿邮报 刊发了尼日利亚当局的报道 称世界制药巨头輝瑞公司于1996年脑膜炎流行期间 非法地用近200名儿童和婴儿进行曲伐沙星 Trovan 的临床试验 导致多名儿童发生关节炎甚至死亡 111 有传言称 这件事是英国作家约翰 勒卡雷的小说 不朽的园丁 The Constant Gardener 的灵感来源 辉瑞公司与事件幸存者及家属进行了多次旷日持久的法律诉讼 最终在2009年1月 辉瑞同意以向尼日利亚当局支付7500万美元为条件达成庭外和解 112 而曲伐沙星本身则因严重的肝脏不良反应在2000年被FDA撤市 美国邮政工人集体诉讼 编辑 2001年 美国发生了针对媒体的恐怖袭击事件 为预防感染 可能接触污染邮件的工人预防性地服用了环丙沙星 此后 由于药物副作用造成的长期影响 如肌腱断裂 关节损伤 中枢和周围神经系统损伤以及心脏和胃肠道问题 布伦特伍德邮局 位于华盛顿特区 国会大厦 美国媒体公司 位于佛罗里达州 以及其他地区邮局的员工在2003年对拜耳公司 环丙沙星的制造商 提起了集体诉讼 113 原告表示 他们没有收到关于可能的严重不良反应的警告 也没有被告知是否存在比环丙沙星更有效 更安全的替代药物 而这违反了宾夕法尼亚州 诉讼发起地 不公平贸易惯例和消费者保护法 因此 他们要求赔偿损失 以补偿他们所遭受的伤害 然而 他们的诉讼于 2004 年失败 并放弃了指控 114 2003 年 四名新泽西州邮政工人在新泽西州提起了类似的诉讼 但因为用药前已被告知环丙沙星的风险 诉讼缺乏理由被撤回 115 116 参见 编辑磺胺类药物 另一类常见的人工合成抗菌药物 代表 百浪多息 甲氧苄啶参考文献与注释 编辑参考资料 编辑 1 0 1 1 Andriole VT The quinolones past present and future Clinical Infectious Diseases July 2005 41 Suppl 2 S2 S113 9 PMID 15942877 doi 10 1086 428051 nbsp Andersson MI MacGowan AP Development of the quinolones The Journal of Antimicrobial Chemotherapy May 2003 51 Suppl 1 Suppl S1 1 11 PMID 12702698 doi 10 1093 jac dkg212 nbsp Heeb S Fletcher MP Chhabra SR Diggle SP Williams P Camara M Quinolones from antibiotics to autoinducers FEMS Microbiology Reviews March 2011 35 2 247 74 PMC 3053476 nbsp PMID 20738404 doi 10 1111 j 1574 6976 2010 00247 x Estimating National Trends in Inpatient Antibiotic Use Among US Hospitals From 2006 to 2012 jamanetwork com 2023 12 08 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Drozdzik Marek Oswald Stefan Drug Drug Interactions Involving Intestinal and Hepatic CYP1A Enzymes Pharmaceutics 2020 12 12 12 ISSN 1999 4923 PMC 7764576 nbsp PMID 33322313 doi 10 3390 pharmaceutics12121201 英语 FDA orders black box label on some antibiotics CNN 2008 07 08 2008 07 08 Research Center for Drug Evaluation and Drug Safety and Availability FDA Drug Safety Communication FDA requires label changes to warn of risk for possibly permanent nerve damage from antibacterial fluoroquinolone drugs taken by mouth or by injection FDA 原始内容存档于2016 10 22 英语 FDA Drug Safety Communication FDA updates warnings for oral and injectable fluoroquinolone antibiotics due to disabling side effects PDF FDA 原始内容 PDF 存档于2016 10 22 总局关于修订全身用氟喹诺酮类药品说明书的公告 2017年第79号 www nmpa gov cn 2023 11 05 Safety Alerts for Human Medical Products Fluoroquinolone Antibiotics FDA Requires Labeling Changes Due to Low Blood Sugar Levels and Mental Health Side Effects www fda gov 2018 07 13 原始内容存档于2018 07 24 英语 Research 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而非药物安全或经济性的建议 47 基于减缓耐药性发展考虑 美国不允许在水产和家禽中使用喹诺酮 同样基于减缓耐药性发展考虑 美国不允许这些东西在动物生产中使用 注意 两者均为病例对照研究 质量不及随机对照试验 严格来说 此项不属于狭义的 药物不良反应 但药物相互作用造成的不利效果也常被作为 不良反应 进行管理 因此选择一并列举在此处 取自 https zh wikipedia org w index php title 喹诺酮类药物 amp oldid 80062955, 维基百科，wiki，书籍，书籍，图书馆，

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