阿托品
阿托品（英語：Atropine），又稱阿托平。是一種用來治療神經毒氣或殺蟲劑中毒的藥物，也用在某些心跳過緩，與手術時減少唾液分泌用[1]，一般會以靜脈注射或肌肉注射給藥[1]，眼藥水劑型使用於治療葡萄膜炎與早期弱視[2]。靜脈注射劑型的藥物，在一分鐘內就會生效，並持續半小時到一小時左右[3]。若是治療中毒，可能需要較高劑量的阿托品[1]。
| 臨床資料 | |
|---|---|
| 商品名 | Atropen |
| AHFS/Drugs.com | Monograph |
| MedlinePlus | a682487 |
| 给药途径 | 口服，静脉注射，肌肉注射，直肠给药 |
| ATC碼 |
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| 法律規範狀態 | |
| 法律規範 |
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| 藥物動力學數據 | |
| 生物利用度 | 25% |
| 药物代谢 | 50%水解成托品和托品酸 |
| 生物半衰期 | 2小时 |
| 排泄途徑 | 50%原药由尿液排泄 |
| 识别信息 | |
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| CAS号 | 51-55-8 |
| PubChem CID |
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| IUPHAR/BPS |
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| DrugBank |
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| ChemSpider |
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| UNII |
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| KEGG |
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| ChEBI |
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| ChEMBL |
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| CompTox Dashboard (EPA) |
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| ECHA InfoCard | 100.000.096 |
| 化学信息 | |
| 化学式 | C17H23NO3 |
| 摩尔质量 | 289.369 |
| 3D模型（JSmol） |
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阿托品是一種蕈毒鹼受器阻斷藥，能可逆地阻碍乙酰胆碱与蕈毒鹼型乙醯膽鹼受體结合，可以抑制副交感神經[1]。常見副作用包含口乾、瞳孔放大、尿瀦留、便祕，以及心跳過速，青光眼患者如非必要請勿使用[1]。目前顯示哺乳期使用是安全的[4]。尚無證據孕婦使用阿托品會導致新生兒先天性障礙，相關研究仍待進行。
阿托品存在於數種茄科植物體內，如顛茄、天仙子、曼陀罗及茄參等[5]，於1833年首次被分離出來[6]。左旋莨菪碱为天然构型，经提取处理后得到的消旋莨菪碱即为阿托品。[7]。阿托品列名於世界卫生组织基本药物标准清单，為基礎醫療體系必備藥物之一[8]。該藥物屬於通用名藥物，價格低廉[1][9]，每毫克的批發價約在0.06到0.44美金之間[10]。
歷史
顛茄內含有莨菪鹼（Hyoscine，又稱天仙子鹼或是顛茄素），顛茄汁液以及其萃取物在古代被用作散瞳劑。由於在文藝復興時期的義大利，瞳孔大的女人被視為美麗的，顛茄的种加词以及俗名「belladonna」即是意大利文「美麗女人」的意思（bella--美麗的；donna--女人）。
阿托品的化學結構在1889年由里夏德·维尔施泰特确定。
阿尔贝特·拉登堡發現，阿托品可由托品鹼與托品酸經酯化反應而得，於是開始嘗試利用各種羧酸製造不同的托品鹼酯，其中以α-羥基苯乙酸生成的后马托品最为著名，因其比阿托品的作用時間短，所以在眼科診治上有應用價值。另從阿托品的氮原子烷基化所得到的四級銨鹽，也是一種抗痙攣藥，因具有極性而被血腦屏障隔離，因此不影響中樞神經。
理化性质
藥理作用
阿托品是乙醯膽鹼的競爭性抑制物，能与M胆碱受体可逆的結合，但无内在活性，特别是能阻断节后胆碱能神经支配的效应器细胞上的M胆碱受体，抑制神經興奮（尤其是副交感神經）。[7]阿托品對於胆碱受体M1、M2、M3亞型受器之间的作用幾乎沒有差別。阿托品對唾液腺、支气管腺体、汗腺的作用最明顯；对脏器平滑肌和心脏的作用中等；对分泌胃酸的胃壁細胞的作用最不明顯[7]。
眼睛
瞳孔的括约肌由副交感神經末梢的蕈毒鹼受器來刺激活化，阿托品阻斷這個過程，使得交感神經活性相對強。其表现为：
- 瞳孔放大
瞳孔括约肌上的M胆碱受体被阻断，括约肌松弛。而瞳孔扩大肌不受M胆碱受体支配，保持原有肌张力，从而使得瞳孔放大，失去对光反射。[7]
- 眼压升高
由于瞳孔放大使得虹膜向四周退缩，压迫前房角，使得前房角间隙变窄，房水回流障碍，造成房水积聚，眼压升高。[7]
- 调节麻痹
支配睫状肌的M胆碱受体被阻断，睫状肌松弛向四周退缩，使悬韧带拉伸，晶状体被拉扁，屈光度降低。使得眼睛在看近物时，无法聚焦而模糊不清。[7]
心血管系統
- 心脏
心房富含副交感神經纖維，其上的竇房結對於阿托品阻斷蕈毒鹼受器非常敏感。低剂量的阿托品可阻断副交感神經节后纖維的M1受体，使得部分人群的心率短暂且轻微的减慢。中高剂量的阿托品可阻断窦房结M受体，使迷走神经部分或全部失去对心脏的抑制作用，导致心率加快。心率增加的程度与迷走神经对心脏的控制程度呈負相关，迷走神经对心脏的控制张力越高则心率增加得越显著。[7]
- 血管与血压
因绝对多数小动脉等阻力血管不受胆碱能神经支配，所以治疗剂量的阿托品几乎不影响动脉血压。但中毒剂量及少数正常剂量下的患者会出现皮肤血管扩张，面部潮红等现象，其机理尚不明确。[7]
腺体分泌
小剂量的阿托品可使唾液腺、汗腺、泪腺及呼吸道腺体的分泌显著减少。[7]另外对胃酸、胃黏液和胃蛋白酶的分泌量也有一定影响。在嬰兒或是兒童身上會造成體溫過高。
内脏平滑肌
阿托品具有松弛内脏平滑肌的作用，特别是当其处于痉挛状态下，效果更为显著。[7]但腸道除了蕈毒鹼受器，也受其他種類的受器在支配，故阿托品阻斷蕈毒鹼受器不能完全使腸道停止活動。可显著的解除胃肠道平滑肌痉挛，降低蠕动幅度和频率。可解除膀胱逼尿肌痉挛。可轻微的解除输尿管、胆管、支气管和子宫平滑肌痉挛。阿托品也对括约肌有一定效果，但不稳定。[7]
中枢神经系统
治疗量的阿托品对中枢神经系统的作用不明显，随着剂量的不断增加，其作用为先兴奋后抑制。大剂量（1~2 mg）可兴奋延髓呼吸中枢；更大剂量（2~5 mg）可兴奋大脑，出现烦躁不安、多言等现象；中毒剂量（10 mg以上）可出现幻觉、方位感障碍及惊厥等；严重中毒时则出现昏迷。[7]
药代动力学
口服吸收迅速，1小时后血药浓度达峰值[7]。生物利用度约80%。半衰期为2小时[7]至2.5小时，表观分布容积为2~4 L/kg。阿托品亦可经黏膜吸收，但皮肤吸收差。吸收后广泛分布于全身组织，可透过血脑屏障及胎盘屏障，作用维持3~4小时[7]。肌内注射约80%的药物在12小时内经肾脏排泄，其中1/3为原型药物，其余的为水解产物游离阿托品碱基和与葡萄糖醛酸结合的代谢产物。阿托品通过房水循环排出较慢，故滴眼后，其作用可持续72小时[7]至1周。[11]
临床应用
阿托品可缓解因副交感神经兴奋而导致的肠痉挛及抑制汗腺、黏液腺分泌、抑制迷走神经，从而加快心率、散大瞳孔及松弛支气管、肠道和其他平滑肌。阿托品的静脉剂型可使用在心动过缓时急救，在有机磷农药与神经毒气中毒时搭配氯解磷定等胆碱酯酶复活剂，在气管插管前减少分泌物。在紧急状况下，阿托品可以经气管内管给予。阿托品的眼科剂型可以散朣并且麻痺睫状肌，在虹彩炎时避免虹膜与晶状体粘连。口服、肌肉注射、静脉注射等方式可在肠易激综合征（irritable bowel disease）、消化性溃疡等肠胃疾病中使用。其他的适应症包含气喘、近视以及手术后散朣。主要的適應症有：
- 解除胃肠道、胆道、泌尿道平滑肌痉挛
- 抑制胃酸分泌
- 用于急性微循环障碍，严重心动过缓，颈动脉窦晕厥，Ⅰ度房室传导阻滞
- 锑中毒引起的阿-斯综合征，有机磷農药中毒，急性毒蕈中毒，對抗乙醯膽鹼的毒蕈鹼樣作用。
- 麻醉前抑制腺体分泌
- 减轻帕金森氏症患者强直及震颤症状，并能控制其流涎及出汗过多。
- 眼科用于散瞳及对虹膜睫状体炎的消炎止痛。
解除平滑肌痉挛
阿托品广泛适用于各种内脏痉挛导致的绞痛。对胃肠道绞痛效果迅速且明显，对胆绞痛和肾绞痛常须与镇痛药合用。阿托品因具有松弛逼尿肌和增加括约肌张力的作用，所以其还适用于遗尿症，及尿频、尿急。[7]
抑制腺体分泌
全身麻醉前皮下注射阿托品可减少呼吸道腺体分泌，防止分泌物阻塞呼吸道引起吸入性肺炎。阿托品还用于治疗盗汗及流涎症。由于胰腺主要受局部刺激影响而非受迷走神经支配，所以阿托品对胰腺的直接作用很小，但由于阿托品可显著的抑制消化道蠕动及胃排空，延迟了酸性的食糜进入十二指肠，使肠促胰液肽释放减少，从而可以应用于急性胰腺炎的治疗。[7]
眼科
阿托品滴眼可鬆弛睫状肌和瞳孔括约肌，扩张血管利于炎症消退，防止虹膜与晶状体粘连，用于治疗虹膜睫状体炎。此外，睫状肌和瞳孔括约肌松弛后，可消除神经对晶状体的影响，有利于晶状体屈光度的测定。[7]
多项研究表明，阿托品眼药水对近视的预防是有效的，但因为副作用的原因，并不适用于此用途。[12]。
抗休克
大剂量的阿托品可解除血管痉挛，改善微循环，提高心脏功能，提高细胞的抗逆性，稳定溶酶体和线粒体等细胞器，减少溶酶体酶和休克因子的释放，利于缓解休克症状。主要应用于感染性休克，休克早期效果较好，偶尔也应用于出血性休克。[7]
抗心律失常
阿托品对解除迷走神经对心脏的抑制作用，可用于治疗迷走神经过度兴奋引起的窦房阻滞、房室阻滞等缓慢型心律失常，及窦房结功能低下引起的室性异位节律。[7]
解救有机磷中毒
注射大剂量阿托品是解救有机磷中毒的重要措施。需反复足量使用，对于严重中毒昏迷者，使用的剂量需更大，使之出现瞳孔放大，面部潮红及轻度躁动不安等体征。对于中度和重度中毒者还必须合用胆碱酯酶复活剂。随着胆碱酯酶的活力逐渐恢复，需逐渐降低阿托品的用量，以避免阿托品中毒。[7] 有机磷神经毒剂如沙林，以及氧化乐果，敌百虫的中毒的解毒药。因副作用较大，近些年使用血液灌流联合血液透析以代替传统的阿托品解毒法。
用法用量
皮下注射, 1-2毫克，每1~2小時1次。靜脈注射，重度中毒用2~10毫克，立即用靜脈注射。以後1~5毫克靜脈注射，每10~30分鐘1次。
禁忌症
不良反应
常见的副作用有视力模糊、便秘、口干、解尿困难、畏光、频脉、皮肤干燥，老年人容易发生排尿困难、便秘，也易诱发青光眼、中暑。[7]
中毒解救
药物相互作用
與膽鹼酯酶複活劑合用，有協同效果。
衍生物
药品分类
- 茄科生物碱类M胆碱受体拮抗剂
- 抗胆碱药
- 外周神经系统用药
- 解痉药
参见
参考文献
- ^ 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 Atropine. The American Society of Health-System Pharmacists. [Aug 13, 2015]. （原始内容于2015-07-12）.
- ^ design, Richard J. Hamilton ; Nancy Anastasi Duffy, executive editor ; Daniel Stone, production editor ; Anne Spencer, cover. Tarascon pharmacopoeia 15. 2014: 386 [2016-03-19]. ISBN 9781284056716. （原始内容于2015-10-02）.
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- ^ Brust,, John C. M. Neurological aspects of substance abuse 2. Philadelphia: Elsevier. 2004: 310 [2016-03-19]. ISBN 9780750673136. （原始内容于2015-10-02）.
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- ^ 7.00 7.01 7.02 7.03 7.04 7.05 7.06 7.07 7.08 7.09 7.10 7.11 7.12 7.13 7.14 7.15 7.16 7.17 7.18 7.19 7.20 7.21 7.22 7.23 7.24 7.25 7.26 7.27 李端 殷明. 药理学. 第六版. 人民卫生出版社. 80-83. ISBN 978-7-117-08905-0
- ^ WHO Model List of EssentialMedicines (PDF). World Health Organization: 6. October 2013 [22 April 2014]. （原始内容 (PDF)于2014-04-23）.
- ^ Hamilton, Richard J. Tarascon pharmacopoeia 15. 2014: 386 [2016-03-19]. ISBN 9781284056716. （原始内容于2015-10-02）.
- ^ Atropine Sulfate. International Drug Price Indicator Guide. [13 August 2015].[永久失效連結]
- ^ 库宝善. 药理学. 北京大学医学出版社. 2004：77. ISBN 7-81071-521-6
- ^ Walline JJ, Lindsley K, Vedula SS, Cotter SA, Mutti DO, Twelker JD (2011). Interventions to slow progression of myopia in children. Cochrane Database Syst Rev12: CD004916.
外部連結
- 阿托品 Atropine （页面存档备份，存于互联网档案馆） 中草藥化學圖像數據庫 (香港浸會大學中醫藥學院) （中文）（英文）