酪氨酸激酶2

非受体酪氨酸激酶2（英語：Non-receptor tyrosine-protein kinase，TYK2） 是人类基因组中TYK2基因所编码的酶^[7][8]。

酪氨酸激酶2
已知的結構 PDB 直系同源搜索: PDBe RCSB PDBID列表 3LXN、​3LXP、​3NYX、​3NZ0、​3ZON、​4GFO、​4GIH、​4GII、​4GJ2、​4GJ3、​4GVJ、​4OLI、​4PO6、​4PY1、​4WOV、​5C01、​5C03、​5F20、​5F1Z
識別號
别名	TYK2；, IMD35, JTK1, tyrosine kinase 2, Non-receptor tyrosine-protein kinase
外部ID	OMIM：176941 MGI：1929470 HomoloGene：20712 GeneCards：TYK2
相關疾病
類風濕性關節炎、​1型糖尿病、​銀屑病、​susceptibility to infection due to TYK2 deficiency^[1]
為以下藥物的標靶
鲁索利替尼^[2]
基因位置（人类） 染色体 19號染色體^[3] 基因座 19p13.2 起始 10,350,529 bp^[3] 终止 10,380,572 bp^[3]
基因位置（小鼠） 染色体 小鼠9号染色体^[4] 基因座 9|9 A3 起始 21,015,364 bp^[4] 终止 21,042,539 bp^[4]
RNA表达模式
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基因本體 分子功能 • 轉移酶活性 • 核苷酸結合 • 蛋白激酶活性 • type 1 angiotensin receptor binding • growth hormone receptor binding • 激酶活性 • 血浆蛋白结合 • protein tyrosine kinase activity • ATP結合 • non-membrane spanning protein tyrosine kinase activity 細胞組分 • 細胞質 • 细胞质基质 • 膜 • extrinsic component of cytoplasmic side of plasma membrane • 外排體 • 细胞骨架 • 细胞核 生物學過程 • 细胞分化 • intracellular signal transduction • 磷酸化 • transmembrane receptor protein tyrosine kinase signaling pathway • protein phosphorylation • regulation of type I interferon-mediated signaling pathway • regulation of cell population proliferation • type I interferon signaling pathway • peptidyl-tyrosine autophosphorylation • 先天免疫系統 • 细胞迁移 • interleukin-12-mediated signaling pathway • peptidyl-tyrosine phosphorylation • cytokine-mediated signaling pathway • interleukin-23-mediated signaling pathway • interleukin-27-mediated signaling pathway Sources:Amigo / QuickGO
直系同源
物種	人類	小鼠
Entrez	7297	54721
Ensembl	ENSG00000105397	ENSMUSG00000032175
UniProt	P29597	Q9R117
mRNA​序列	NM_003331	NM_001205312 ​NM_018793
蛋白序列	NP_003322	NP_001192241 ​NP_061263
基因位置​（UCSC）	Chr 19: 10.35 – 10.38 Mb	Chr 9: 21.02 – 21.04 Mb
PubMed​查找	^[5]	^[6]
維基數據
檢視/編輯人類 檢視/編輯小鼠

TYK2是JAK家族中第一个被报导的（该家族的其它成员有JAK1、JAK2和JAK3）^[9]，与干扰素α、IL-6、IL-10和IL-12的信号相关。

功能

酪氨酸激酶2是TYK2基因编码的酪氨酸激酶中JAK激酶家族（JAKs）的一个成员蛋白。该蛋白与I型或II型细胞因子受体的胞质结构域结合，并通过磷酸化受体亚基来传递细胞因子的信号。该酶参与干扰素α和β产生的信号通路，因此也可能在抗病毒免疫中扮演一个角色^[8]。

细胞因子通过调节免疫细胞以及其它系统的细胞的存活、增殖、分化以及功能在免疫与炎症中起关键作用^[10]。因此，以细胞因子及其受体为靶标是治疗这类疾病的有效手段。白细胞介素、干扰素和促红细胞生成素等细胞因子正是通过I型和II型细胞因子受体与JAK家族的激酶结合来传递胞内信号。^[11]

哺乳动物的JAK激酶家族拥有四个成员：JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2（TYK2）^[9]。Jak激酶和细胞因子信号之间关系的第一次阐明是在筛选I型干扰素（英语：interferon type I）（IFN-1）信号相关基因时，鉴别出Tyk2是细胞因子受体进行一系列激活必要组件^[12]。而与早先在小鼠模型分析的基础上鉴定出的Tyk2对IL-12与I型干扰素信号的介导相比，Tyk2在人类基因组中的功能更为广泛和深刻。TYK2缺陷已在人类细胞中比在小鼠细胞的影响更大，在干扰素α和β以及IL-12之外，Tyk2还对IL-23、IL-10以及IL-6信号的转导起重要作用。因此，对于与gp-130受体链相结合的IL-6类细胞因子，包括IL-6、IL-11、IL-27、IL-31、制瘤素（英语：MOncostatin M）（OSM）、睫状神经营养因子（英语：ciliary neurotrophic factor）、心肌营养素1（英语：cardiotrophin 1）、心肌营养素样细胞因子因子（英语：CLCF1）以及LIF，Tyk2都具有信号传导作用。近来由发现了IL-12和IL-23在激活Tyk2的过程中使用了相同的配体与受体亚基。

IL-10是一个关键的抗炎性细胞因子，IL-10基因敲除的小鼠会遭受致命的全身性自體免疫性疾病。Tyk2由IL-10激活它的缺乏会影响细胞生成和响应IL-10的能力^[13]。在一般生理条件下，免疫细胞会受到许多种细胞因子的调节作用。现在已经清楚的是，这些不同的细胞因子信号在通过JAK–STAT信号通路时，会发生相互串扰^[14]。

炎症上的機制

目前普遍認為动脉粥样硬化肇因於發炎現象中的分子与细胞变化^[15]，而血管發炎可能是由血管收縮素II（Angiotensin II）的表現增加所致。發炎的血管會在局部分泌白細胞介素6（英语：Interleukin 6）（Interleukin 6，IL-6），IL-6是一種細胞激素，會促進血管收縮素II合成及分泌，和透過JAK-STAT信號通路促進肝臟的血管新生作用。

JAK/STAT3途徑會被目標細胞膜上的高親和性蛋白受體白細胞介素6受體（英语：Interleukin-6 receptor）（Interleukin-6 receptor，IL-6R）致活，參與這個連鎖反應的蛋白，包含了醣蛋白130（英语：glycoprotein 130）（glycoprotein 130，gp-130）和酪胺酸激酶（JAK1、JAK2和Tyk2）^[16]。

在慢性哮喘患者的肺中，細胞因子白細胞介素4（Interleukin 4，IL-4）和白細胞介素13（英语：Interleukin 13）（Interleukin 13，IL-13）的濃度會升高。經由IL-4/IL-13複合物的信息途徑被認為是由白細胞介素6受體（英语：interleukin-4 receptor）（Interleukin-6 receptor，IL-4Rα），其中受體包含了JAK-1和Tyk2等激酶。^[17]

從缺乏Tyk2的小鼠（Tyk2^-/-）身上，我們可以觀察到Tyk2對於類風溼性關節炎的發生所造成的影響^[18]。Tyk2^-/-的小鼠對於低劑量的干擾素-α （IFN-α）缺乏反應性，但在高劑量的 IFN-α和IFN-β作用下，反應仍然是正常的^[14][19]。另外，這些小鼠對於IL-6和IL-10的作用反應正常，可見Tyk2對於IL-6和IL-10的傳訊調節上市非必要的，且在IFN-α的傳訊上也並不是扮演非常主要的角色。

雖然Tyk2^-/-的小鼠表型正常，但他們在發炎反應中仍然有許多不正常的症狀^[20]。最明顯的是這些小鼠的巨噬細胞不會受到脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）的刺激而釋放出一氧化氮。對於這LPS信息傳送的分子機制，進一步的研究發現，Tyk2和IFN-β的缺失會阻抗脂多糖誘導內毒素性休克（endotoxin shock），而STAT1缺失的小鼠則比較容易受到感染^[21]。

Tyk2抑制劑的發展可能可以作為治療類風溼性關節炎的藥品^[22]。

臨床上的重要性

TYK2基因的突變與高免疫球蛋白E症候群（英语：Hyper-IgE syndrome）（Hyperimmunoglobulin E syndrome，HIES），一種造成血漿中免疫球蛋白IgE濃度不正常升高的疾病相关。^[23][24][25]

交互作用

酪氨酸激酶2已知能与FYN^[26]、PTPN6^[27]、IFNAR1^[28][29]、Ku80^[30]以及GNB2L1^[31]发生相互作用。

参考文献

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延伸阅读

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