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延胡索酸酶

十一月 04, 2023

延胡索酸水合酶
识别码
EC編號 4.2.1.2
CAS号 9032-88-6
数据库
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MetaCyc（英语：MetaCyc） 代谢路径
PRIAM（英语：PRIAM_enzyme-specific_profiles） 概述
PDB RCSB PDB PDBj PDBe PDBsum
基因本体 AmiGO / EGO
延胡索酸水合酶（延胡索酸酶）
鑑定
標誌Fumarase
PfamPF05681（旧版）
InterPro（英语：InterPro）IPR004646
現有可用的蛋白結構：
Pfam結構（旧版） / ECOD
PDBRCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBsum（英语：PDBsum）結構概要
PDB1FUO, 1FUP, 1FUQ, 1FUR, 1KQ7, 1VDK, 1YFE, 1YFM, 2FUS, 2ISB, 3E04
延胡索酸水合酶
延胡索酸酶活性位点[1][2]
識別
符號 FH
Entrez 2271
HUGO 3700
OMIM 136850
RefSeq NM_000143
UniProt P07954
其他資料
EC編號 4.2.1.2
基因座 1 q42.1

延胡索酸酶（fumarase）或稱延胡索酸水合酶，可催化延胡索酸（即反丁烯二酸）以及蘋果酸之間水合/脱水的可逆反應。延胡索酸酶可分為粒線體內以及細胞質中兩種，其中粒線體延胡索酸酶參與克氏循環（或稱檸檬酸循環、三羧酸循環），而細胞質延胡索酸酶則參與了胺基酸和延胡索酸的代謝合成。[3] 延胡索酸酶參與了檸檬酸循環以及還原型檸檬酸循環兩種代謝路徑，同時也與腎細胞癌有密切關聯：在此段基因上的突變經常造成伴隨著子宮和皮膚肌瘤的腎臟病。

命名 编辑

延胡索酸酶屬於裂合酶家族中的脫水酶，可以切除化合物中的C-O鍵結。由於可將蘋果酸（(S)-malate）裂解為延胡索酸（fumarate），其系統命名為：(S)-malate hydro-lyase （fumarate-forming）

作用機制 编辑

 
圖一：延胡索酸與蘋果酸之間的互換
 
圖二：延胡索酸酶的作用機制

圖二描繪了延胡索酸酶的反應機制：兩個酸-鹼基催化質子的轉移，分別以兩個基團的離子化狀態定義為E1以及E2。在E1時，兩個基團分別呈現A-H/B:的電中性狀態。而E2時則呈現A-/BH+的兩性離子狀態。E1在進行催化反應後轉化成E2，反之亦然。 E1與延胡索酸結合並將其水合為蘋果酸；反之，E2與蘋果酸結合並將其水解為延胡索酸。[4]

儘管在生物中有其重要性，對於延胡索酸酶的反應機制仍然有不明白之處：延胡索酸酶確實可自行調控反應的方向，但是由蘋果酸轉成延胡索酸時移除HR（如圖一）的pKa相當高，卻不需要任何輔酶或者輔助因子參與即可進行反應。早先的研究認為：要由蘋果酸合成延胡索酸時必須先將蘋果酸水解為碳陽離子的中間產物，接著只要脫去Hα即可形成延胡索酸。

反觀其逆反應：將延胡索酸轉化為蘋果酸的機制就比較容易理解了。將延胡索酸轉化為蘋果酸的過程包含了藉由羟基（-OH）的反式加成以及一個氫原子1,4反式加成，為一個具有立體專一性的水合作用。

由以上可以看出：由延胡索酸合成蘋果酸為E1脫去反應，H2O提供的羟基加成是伴隨著延胡索酸上碳陽離子的質子化而來的。但是，近來的研究指出延胡索酸酶的反應機制應為以碳陰離子為中間物的酸-鹼催化脫去反應（如圖二）。[4][5][6]


生化反應途徑 编辑

在檸檬酸循環中（位於粒線體內）為了促進能量來源NADH的合成，細胞利用延胡索酸酶催化其中一個步驟。而在細胞質中，延胡索酸酶被用來代謝尿素循環的副產物延胡索酸，並利用這個反應合成胺基酸。[7]研究顯示延胡索酸酶的接合位被稱為活性位A（site A），位於由胺基酸所組成的四聚酶其中三個次單元上，兩個酸-鹼催化活性位分別位於His 188 以及 Lys 324上。[4][5][6]

亞型 编辑

延胡索酸酶從次單元的排列、需要的金屬離子以及熱力學的穩定性可以分為第一型和第二型兩種亞型。第一型會因為熱或輻射線的影響而轉換型態或轉為不活化，第一型延胡索酸酶大約含有120kD的蛋白質、對超氧陰離子敏感且依賴鐵二價離子（Fe2+）。第二型在真核生物以及原核生物中都可以發現，大小約為200kD，與第一型一樣為依賴鐵離子、熱力學穩定的酵素。 原核生物中的延胡索酸酶可以再細分為三種：A、B和C，其中延胡索酸酶C屬於以上分類的第二型，而在大腸桿菌中發現的延胡索酸酶A、B則屬於第一型。[7]

臨床症狀 编辑

延胡索酸缺乏症的主要特徵有兩種：羊水過多以及胎兒腦部發育異常。出生後的嬰兒會表現出強烈的神經異常，並有拒食、發育不全以及肌張力低下等症狀。延胡索酸缺乏症因為代謝途徑的缺陷，被認為會對嬰兒造成嚴重的多重神經異常。延胡索酸缺乏症的患者不論是細胞質或是粒線體中的延胡索酸酶皆處於非活化狀態，故可以在尿液中檢測出高濃度的延胡索酸。

延胡索酸酶不論在成人或是嬰兒體內都是相當常見的酵素，大多數的延胡索酸酶分佈在皮膚、副甲狀腺、淋巴系統以及結腸。隨著觀察許多與延胡索酸代謝途徑相關的突變，發現了許多與延胡索酸酶相關的疾病，包含了：良性子宮肌瘤、平滑肌瘤、腎細胞癌以及延胡索酸缺乏症等。

結構 编辑

基因 FH基因位於染色體上1q42.3-q43的位置，包含10個外顯子。

蛋白質 取自於大腸桿菌的延胡索酸酶C的結晶結構具有兩個二羧酸的結合位，即為延胡索酸酶C的活性位。而B位（B site）也有一個可供配體結合的閒置區。這樣的結晶構造會保留水分子在活性區，而在B位（B site）則觀察到His129的地方有一個轉移區（shift）。這些顯示著延胡索酸酶C利用B位（B site）的構形改變以及imidazole-imidazolium（咪唑-咪唑離子）調控來催化反應。[8]

參考文獻 编辑

  1. ^ 引用错误：没有为名为pmid9665847的参考文献提供内容
  2. ^ 引用错误：没有为名为pmid15264254的参考文献提供内容
  3. ^ FH (fumarate hydratase). [2015-01-15]. （原始内容于2008-11-21）. 
  4. ^ 4.0 4.1 4.2 Adrian D. Hegeman; Frey, Perry A. Enzymatic reaction mechanisms. Oxford [Oxfordshire]: Oxford University Press. 2007. ISBN 0-19-512258-5. 
  5. ^ 5.0 5.1 Tadhg P. Begley; McMurry, John. The organic chemistry of biological pathways. Roberts and Co. Publishers. 2005. ISBN 0-9747077-1-6. 
  6. ^ 6.0 6.1 Walsh C. Enzymatic reaction mechanisms. San Francisco: W. H. Freeman. 1979. ISBN 0-7167-0070-0. 
  7. ^ 7.0 7.1 Estévez M, Skarda J, Spencer J, Banaszak L, Weaver TM. X-ray crystallographic and kinetic correlation of a clinically observed human fumarase mutation. Protein Sci. June 2002, 11 (6): 1552–7. PMC 2373640  . PMID 12021453. doi:10.1110/ps.0201502. [永久失效連結]
  8. ^ Weaver T. Structure of free fumarase C from Escherichia coli. Acta Crystallogr. D Biol. Crystallogr. October 2005, 61 (Pt 10): 1395–401. PMID 16204892. doi:10.1107/S0907444905024194. 

十一月 04, 2023
延胡索酸酶, 此條目需要編修, 以確保文法, 用詞, 语气, 格式, 標點等使用恰当, 2021年9月15日, 請按照校對指引, 幫助编辑這個條目, 幫助, 討論, 延胡索酸水合酶命名系统命名缩写识别码ec編號, 2cas号, 9032, 6数据库intenz, intenz浏览brenda, 英语, brenda, brenda入口expasy, 英语, expasy, nicezyme浏览kegg, kegg入口metacyc, 英语, metacyc, 代谢路径priam, 英语, priam, enzyme. 此條目需要編修 以確保文法 用詞 语气 格式 標點等使用恰当 2021年9月15日 請按照校對指引 幫助编辑這個條目 幫助 討論 延胡索酸水合酶命名系统命名缩写识别码EC編號 4 2 1 2CAS号 9032 88 6数据库IntEnz IntEnz浏览BRENDA 英语 BRENDA BRENDA入口ExPASy 英语 ExPASy NiceZyme浏览KEGG KEGG入口MetaCyc 英语 MetaCyc 代谢路径PRIAM 英语 PRIAM enzyme specific profiles 概述PDB RCSB PDB PDBj PDBe PDBsum基因本体 AmiGO EGO搜索PMC 相关文献PubMed 相关文献延胡索酸水合酶 延胡索酸酶 鑑定標誌FumarasePfamPF05681 旧版 InterPro 英语 InterPro IPR004646現有可用的蛋白結構 Pfam結構 旧版 ECODPDBRCSB PDB PDBe PDBjPDBsum 英语 PDBsum 結構概要PDB1FUO 1FUP 1FUQ 1FUR 1KQ7 1VDK 1YFE 1YFM 2FUS 2ISB 3E04延胡索酸水合酶延胡索酸酶活性位点 1 2 識別符號 FHEntrez 2271HUGO 3700OMIM 136850RefSeq NM 000143UniProt P07954其他資料EC編號 4 2 1 2基因座 1 q42 1 延胡索酸酶 fumarase 或稱延胡索酸水合酶 可催化延胡索酸 即反丁烯二酸 以及蘋果酸之間水合 脱水的可逆反應 延胡索酸酶可分為粒線體內以及細胞質中兩種 其中粒線體延胡索酸酶參與克氏循環 或稱檸檬酸循環 三羧酸循環 而細胞質延胡索酸酶則參與了胺基酸和延胡索酸的代謝合成 3 延胡索酸酶參與了檸檬酸循環以及還原型檸檬酸循環兩種代謝路徑 同時也與腎細胞癌有密切關聯 在此段基因上的突變經常造成伴隨著子宮和皮膚肌瘤的腎臟病 目录 1 命名 2 作用機制 3 生化反應途徑 4 亞型 5 臨床症狀 6 結構 7 參考文獻命名 编辑延胡索酸酶屬於裂合酶家族中的脫水酶 可以切除化合物中的C O鍵結 由於可將蘋果酸 S malate 裂解為延胡索酸 fumarate 其系統命名為 S malate hydro lyase fumarate forming 作用機制 编辑 nbsp 圖一 延胡索酸與蘋果酸之間的互換 nbsp 圖二 延胡索酸酶的作用機制圖二描繪了延胡索酸酶的反應機制 兩個酸 鹼基催化質子的轉移 分別以兩個基團的離子化狀態定義為E1以及E2 在E1時 兩個基團分別呈現A H B 的電中性狀態 而E2時則呈現A BH 的兩性離子狀態 E1在進行催化反應後轉化成E2 反之亦然 E1與延胡索酸結合並將其水合為蘋果酸 反之 E2與蘋果酸結合並將其水解為延胡索酸 4 儘管在生物中有其重要性 對於延胡索酸酶的反應機制仍然有不明白之處 延胡索酸酶確實可自行調控反應的方向 但是由蘋果酸轉成延胡索酸時移除HR 如圖一 的pKa相當高 卻不需要任何輔酶或者輔助因子參與即可進行反應 早先的研究認為 要由蘋果酸合成延胡索酸時必須先將蘋果酸水解為碳陽離子的中間產物 接著只要脫去Ha即可形成延胡索酸 反觀其逆反應 將延胡索酸轉化為蘋果酸的機制就比較容易理解了 將延胡索酸轉化為蘋果酸的過程包含了藉由羟基 OH 的反式加成以及一個氫原子1 4反式加成 為一個具有立體專一性的水合作用 由以上可以看出 由延胡索酸合成蘋果酸為E1脫去反應 H2O提供的羟基加成是伴隨著延胡索酸上碳陽離子的質子化而來的 但是 近來的研究指出延胡索酸酶的反應機制應為以碳陰離子為中間物的酸 鹼催化脫去反應 如圖二 4 5 6 生化反應途徑 编辑在檸檬酸循環中 位於粒線體內 為了促進能量來源NADH的合成 細胞利用延胡索酸酶催化其中一個步驟 而在細胞質中 延胡索酸酶被用來代謝尿素循環的副產物延胡索酸 並利用這個反應合成胺基酸 7 研究顯示延胡索酸酶的接合位被稱為活性位A site A 位於由胺基酸所組成的四聚酶其中三個次單元上 兩個酸 鹼催化活性位分別位於His 188 以及 Lys 324上 4 5 6 亞型 编辑延胡索酸酶從次單元的排列 需要的金屬離子以及熱力學的穩定性可以分為第一型和第二型兩種亞型 第一型會因為熱或輻射線的影響而轉換型態或轉為不活化 第一型延胡索酸酶大約含有120kD的蛋白質 對超氧陰離子敏感且依賴鐵二價離子 Fe2 第二型在真核生物以及原核生物中都可以發現 大小約為200kD 與第一型一樣為依賴鐵離子 熱力學穩定的酵素 原核生物中的延胡索酸酶可以再細分為三種 A B和C 其中延胡索酸酶C屬於以上分類的第二型 而在大腸桿菌中發現的延胡索酸酶A B則屬於第一型 7 臨床症狀 编辑延胡索酸缺乏症的主要特徵有兩種 羊水過多以及胎兒腦部發育異常 出生後的嬰兒會表現出強烈的神經異常 並有拒食 發育不全以及肌張力低下等症狀 延胡索酸缺乏症因為代謝途徑的缺陷 被認為會對嬰兒造成嚴重的多重神經異常 延胡索酸缺乏症的患者不論是細胞質或是粒線體中的延胡索酸酶皆處於非活化狀態 故可以在尿液中檢測出高濃度的延胡索酸 延胡索酸酶不論在成人或是嬰兒體內都是相當常見的酵素 大多數的延胡索酸酶分佈在皮膚 副甲狀腺 淋巴系統以及結腸 隨著觀察許多與延胡索酸代謝途徑相關的突變 發現了許多與延胡索酸酶相關的疾病 包含了 良性子宮肌瘤 平滑肌瘤 腎細胞癌以及延胡索酸缺乏症等 結構 编辑基因 FH基因位於染色體上1q42 3 q43的位置 包含10個外顯子 蛋白質 取自於大腸桿菌的延胡索酸酶C的結晶結構具有兩個二羧酸的結合位 即為延胡索酸酶C的活性位 而B位 B site 也有一個可供配體結合的閒置區 這樣的結晶構造會保留水分子在活性區 而在B位 B site 則觀察到His129的地方有一個轉移區 shift 這些顯示著延胡索酸酶C利用B位 B site 的構形改變以及imidazole imidazolium 咪唑 咪唑離子 調控來催化反應 8 參考文獻 编辑 引用错误 没有为名为pmid9665847的参考文献提供内容 引用错误 没有为名为pmid15264254的参考文献提供内容 FH fumarate hydratase 2015 01 15 原始内容存档于2008 11 21 4 0 4 1 4 2 Adrian D Hegeman Frey Perry A Enzymatic reaction mechanisms Oxford Oxfordshire Oxford University Press 2007 ISBN 0 19 512258 5 5 0 5 1 Tadhg P Begley McMurry John The organic chemistry of biological pathways Roberts and Co Publishers 2005 ISBN 0 9747077 1 6 6 0 6 1 Walsh C Enzymatic reaction mechanisms San Francisco W H Freeman 1979 ISBN 0 7167 0070 0 7 0 7 1 Estevez M Skarda J Spencer J Banaszak L Weaver TM X ray crystallographic and kinetic correlation of a clinically observed human fumarase mutation Protein Sci June 2002 11 6 1552 7 PMC 2373640 nbsp PMID 12021453 doi 10 1110 ps 0201502 永久失效連結 Weaver T Structure of free fumarase C from Escherichia coli Acta Crystallogr D Biol Crystallogr October 2005 61 Pt 10 1395 401 PMID 16204892 doi 10 1107 S0907444905024194 取自 https zh wikipedia org w index php title 延胡索酸酶 amp oldid 79609088, 维基百科，wiki，书籍，书籍，图书馆，

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