曼尼希反应 (Mannich反应 ,简称曼氏反应 ),也称作胺甲基化反应 ,是含有活泼氢 的化合物(通常为羰基化合物 )与甲醛 和二级胺 或氨 缩合,生成β-氨基(羰基)化合物的有机化学反应 。一般醛亚胺 与α-亚甲基羰基化合物的反应也被看做曼尼希反应。反应的产物β-氨基(羰基)化合物称为“曼尼希碱”(Mannich碱),简称曼氏碱。
反应中的胺一般为二级胺,如哌啶 、二甲胺 等。如果用一级胺,反应后的缩合产物在氮上还有氢,可以继续发生反应,故有时也可根据需要使用一级胺。如果用三级胺或芳香 胺,反应中无法生成亚胺离子,停留在季铵离子一步。
胺/氨的作用是活化另一个反应物醛。甲醛 是最常用的醛,一般用它的水溶液、三聚甲醛 或多聚甲醛 。除甲醛外,也可用其他醛。反应一般在水、乙酸或醇中进行,加入少量盐酸 以保证酸性。
含α-氢的化合物一般为羰基化合物 (醛 、酮 、羧酸 、酯 )、腈 、脂肪硝基化合物 、末端炔烃 、α-烷基吡啶 或亚胺 等。若用不对称的酮,则产物是混合物。呋喃 、吡咯 、噻吩 等杂环化合物 也可反应。
曼氏反应通常需在高温下和质子溶剂 中进行,反应时间长,容易生成副产物。
历史 早在1895年便有人发现以酚 作酸组分的曼尼希碱,并申请了专利。[1] 之后,Tollens[2] 、L. Henry、Duden、Franchimont等人发现了其他类型的曼尼希反应,包括以硝基烷 和伯硝胺 作酸组分的反应,但都没有意识到这些反应所具有的普遍意义。1912年,卡尔·曼尼希 用沙利比林和乌洛托品 反应,得到了一个难溶于水的沉淀。此产物的结构在一年内得到了解释,[3] 促使了他对这一类含活泼氢化合物、甲醛和胺之间的反应进行了深入的研究,从而奠定了曼尼希反应的基础。很多生物碱 都是通过曼尼希反应合成的。
托品酮 的合成是曼尼希反应的经典例子,被认为是全合成 中的经典反应之一。1901年,Willstätter首先合成了这个化合物,用的是环庚酮 作原料,通过14步反应,总产率仅为0.75%。1917年,羅伯特·魯賓遜 以丁二醛 、甲胺 和3-氧代戊二酸为原料,在仿生条件下,利用了曼尼希反应,仅通过一步反应便得到了托品酮。[4] 反应的初始产率为17%,后经改进可增至90%。[5] 反应示意见下图,机理见 [1] (页面存档备份,存于互联网档案馆 )。
反应机理 反应的机理如下图所示。羰基质子化,胺对羰基发生亲核加成 ,去质子,氮上的电子转移,水离去,可以得到一个亚胺离子 中间体。以二甲胺 作原料,这个中间体为N ,N -二甲基-亚甲基氯化铵,在70年代由Kinact等人首先发现。它具有很强的反应性,可以使很多在通常条件下难以进行的反应得以顺利进行。
亚胺离子作为亲电试剂 ,进攻含活泼氢化合物的烯醇 型结构,失去质子,便得到产物。
产物曼氏碱比较稳定,以它作原料,经甲基化 与Hofmann消除反应 ,或在蒸馏时和碱作用下发生的分解反应,可以得到α,β-不饱和酮 。后者可以与亲核试剂发生麦克尔加成 等反应,是很有用的合成前体,但由于它一般不稳定,容易聚合,故通常采用曼氏碱分解生成不饱和酮,并使其在原位与其它试剂发生反应。
不对称曼尼希反应 曼尼希反应会产生两个原手性 碳原子,因此产物是两对对映异构体 。可以经过手性诱导,使反应生成立体选择性的产物。首个不对称曼尼希反应于2002年报道,是以(S)-脯氨酸 作手性催化剂的反应,如下图所示。反应物醛上的取代基越大,syn型产物的比例越大。[6] [2] (页面存档备份,存于互联网档案馆 )。
参见
参考资料 ^ DRP, 89979; 90907 (1895); 90909 (1896). ^ Van Marle, C. M.; Tollens, B., Ber. dtsch. Chem. Ges. , 36 , 1351 (1903). ^ Mannich, C.; Krosche, W. Ueber ein Kondensationsprodukt aus Formaldehyd, Ammoniak und Antipyrin. Archiv der Pharmazie. 1912, 250 : 647–667. doi:10.1002/ardp.19122500151 . ^ Arthur J. Birch. Investigating a Scientific Legend: The Tropinone Synthesis of Sir Robert Robinson, F.R.S. Notes and Records of the Royal Society of London , 1993 , 47 , 277-296. ^ Smit, W. et al. (1998) Organic Synthesis, The Science behind the Art. Cambridge: The Royal Society of Chemistry. ^ Cordova, A.; Watanabe, S.; Tanaka, F.; Notz, W.; Barbas, C. F., III. A Highly Enantioselective Route to Either Enantiomer of Both α- and β-Amino Acid Derivatives. Journal of the American Chemical Society . 2002, 124 (9): 1866–1867. doi:10.1021/ja017833p .
外部連結 曼尼希反应 (Mannich Reaction) (页面存档备份,存于互联网档案馆 )
曼尼希反应, mannich反应, 简称曼氏反应, 也称作胺甲基化反应, 是含有活泼氢的化合物, 通常为羰基化合物, 与甲醛和二级胺或氨缩合, 生成β, 氨基, 羰基, 化合物的有机化学反应, 一般醛亚胺与α, 亚甲基羰基化合物的反应也被看做, 反应的产物β, 氨基, 羰基, 化合物称为, 曼尼希碱, mannich碱, 简称曼氏碱, 反应中的胺一般为二级胺, 如哌啶, 二甲胺等, 如果用一级胺, 反应后的缩合产物在氮上还有氢, 可以继续发生反应, 故有时也可根据需要使用一级胺, 如果用三级胺或芳香胺, 反应中无法. 曼尼希反应 Mannich反应 简称曼氏反应 也称作胺甲基化反应 是含有活泼氢的化合物 通常为羰基化合物 与甲醛和二级胺或氨缩合 生成b 氨基 羰基 化合物的有机化学反应 一般醛亚胺与a 亚甲基羰基化合物的反应也被看做曼尼希反应 反应的产物b 氨基 羰基 化合物称为 曼尼希碱 Mannich碱 简称曼氏碱 反应中的胺一般为二级胺 如哌啶 二甲胺等 如果用一级胺 反应后的缩合产物在氮上还有氢 可以继续发生反应 故有时也可根据需要使用一级胺 如果用三级胺或芳香胺 反应中无法生成亚胺离子 停留在季铵离子一步 胺 氨的作用是活化另一个反应物醛 甲醛是最常用的醛 一般用它的水溶液 三聚甲醛或多聚甲醛 除甲醛外 也可用其他醛 反应一般在水 乙酸或醇中进行 加入少量盐酸以保证酸性 含a 氢的化合物一般为羰基化合物 醛 酮 羧酸 酯 腈 脂肪硝基化合物 末端炔烃 a 烷基吡啶或亚胺等 若用不对称的酮 则产物是混合物 呋喃 吡咯 噻吩等杂环化合物也可反应 曼氏反应通常需在高温下和质子溶剂中进行 反应时间长 容易生成副产物 目录 1 历史 2 反应机理 3 不对称曼尼希反应 4 参见 5 参考资料 6 外部連結历史 编辑早在1895年便有人发现以酚作酸组分的曼尼希碱 并申请了专利 1 之后 Tollens 2 L Henry Duden Franchimont等人发现了其他类型的曼尼希反应 包括以硝基烷和伯硝胺作酸组分的反应 但都没有意识到这些反应所具有的普遍意义 1912年 卡尔 曼尼希用沙利比林和乌洛托品反应 得到了一个难溶于水的沉淀 此产物的结构在一年内得到了解释 3 促使了他对这一类含活泼氢化合物 甲醛和胺之间的反应进行了深入的研究 从而奠定了曼尼希反应的基础 很多生物碱都是通过曼尼希反应合成的 托品酮的合成是曼尼希反应的经典例子 被认为是全合成中的经典反应之一 1901年 Willstatter首先合成了这个化合物 用的是环庚酮作原料 通过14步反应 总产率仅为0 75 1917年 羅伯特 魯賓遜以丁二醛 甲胺和3 氧代戊二酸为原料 在仿生条件下 利用了曼尼希反应 仅通过一步反应便得到了托品酮 4 反应的初始产率为17 后经改进可增至90 5 反应示意见下图 机理见 1 页面存档备份 存于互联网档案馆 反应机理 编辑反应的机理如下图所示 羰基质子化 胺对羰基发生亲核加成 去质子 氮上的电子转移 水离去 可以得到一个亚胺离子中间体 以二甲胺作原料 这个中间体为N N 二甲基 亚甲基氯化铵 在70年代由Kinact等人首先发现 它具有很强的反应性 可以使很多在通常条件下难以进行的反应得以顺利进行 亚胺离子作为亲电试剂 进攻含活泼氢化合物的烯醇型结构 失去质子 便得到产物 产物曼氏碱比较稳定 以它作原料 经甲基化与Hofmann消除反应 或在蒸馏时和碱作用下发生的分解反应 可以得到a b 不饱和酮 后者可以与亲核试剂发生麦克尔加成等反应 是很有用的合成前体 但由于它一般不稳定 容易聚合 故通常采用曼氏碱分解生成不饱和酮 并使其在原位与其它试剂发生反应 不对称曼尼希反应 编辑曼尼希反应会产生两个原手性碳原子 因此产物是两对对映异构体 可以经过手性诱导 使反应生成立体选择性的产物 首个不对称曼尼希反应于2002年报道 是以 S 脯氨酸作手性催化剂的反应 如下图所示 反应物醛上的取代基越大 syn型产物的比例越大 6 2 页面存档备份 存于互联网档案馆 参见 编辑Betti反应 Pictet Spengler反应 化学反应列表参考资料 编辑 DRP 89979 90907 1895 90909 1896 Van Marle C M Tollens B Ber dtsch Chem Ges 36 1351 1903 Mannich C Krosche W Ueber ein Kondensationsprodukt aus Formaldehyd Ammoniak und Antipyrin Archiv der Pharmazie 1912 250 647 667 doi 10 1002 ardp 19122500151 Arthur J Birch Investigating a Scientific Legend The Tropinone Synthesis of Sir Robert Robinson F R S Notes and Records of the Royal Society of London 1993 47 277 296 Smit W et al 1998 Organic Synthesis The Science behind the Art Cambridge The Royal Society of Chemistry Cordova A Watanabe S Tanaka F Notz W Barbas C F III A Highly Enantioselective Route to Either Enantiomer of Both a and b Amino Acid Derivatives Journal of the American Chemical Society 2002 124 9 1866 1867 doi 10 1021 ja017833p 外部連結 编辑曼尼希反应 Mannich Reaction 页面存档备份 存于互联网档案馆 取自 https zh wikipedia org w index php title 曼尼希反应 amp oldid 62348852, 维基百科,wiki ,书籍,书籍,图书馆,
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