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RNA干扰

一月 08, 2024

RNA干扰（RNA interference，缩写为RNAi）是指一种分子生物学上由双链RNA诱发的基因沉默现象，其机制是通过阻碍特定基因的转录或翻译来抑制基因表达。当细胞中导入与内源性mRNA编码区同源的双链RNA时，该mRNA发生降解而导致基因表达沉默[1]。与其它基因沉默现象不同的是，在植物和線蟲中，RNAi具有传递性，可在细胞之间传播，此現象被稱作全身性RNA干擾（systemic RNAi）[2][3]。在秀丽隐杆线虫上实验时还可使子一代产生基因突变，甚至於可用喂食細菌給線蟲的方式讓線蟲得以產生RNA干擾現象。RNAi现象在生物中普遍存在。2006年，安德鲁·法厄（Andrew Z. Fire）与克雷格·梅洛（Craig C. Mello）由于在秀丽隐杆线虫的RNAi机制研究中的贡献而共同获得诺贝尔生理及医学奖。

慢病毒递送设计的shRNA和在哺乳动物细胞中的RNA干扰的机制。
RNAi示意图

RNAi与转录后基因沉默（post-transcriptional gene silencing and transgene silencing）在分子層次上被证实是同一种现象[來源請求]。

发现 编辑

 
在转基因的矮牵牛花中所观察到的RNA干扰现象[4]

RNA干扰现象是1990年由约根森（Jorgensen）研究小组在研究查尔酮合成酶对花青素合成速度的影响时所发现，为得到颜色更深的矮牵牛花而过量表达查尔酮合成酶，结果意外得到了白色和白紫杂色的矮牵牛花，并且过量表达查尔酮合成酶的矮牵牛花中查尔酮合成酶的浓度比正常矮牵牛花中的浓度低50倍。约根森推测外源转入的编码查尔酮合成酶的基因同时抑制了花中内源查尔酮合成酶基因的表达[5]。

1992年，罗马诺（Romano）和Macino也在粉色麵包黴菌中发现了外源导入基因可以抑制具有同源序列的内源基因的表达[6]。1995年，Guo和Kemphues在线虫中也发现了RNA干扰现象[7]。

1998年，安德鲁·法厄（Andrew Z. Fire）等在秀丽隐杆线虫（C.elegans）中进行反义RNA抑制实验时发现，作为对照加入的双链RNA相比正义或反义RNA显示出了更强的抑制效果[1]。从与靶mRNA的分子量比考虑，加入的双链RNA的抑制效果要强于理论上1:1配对时的抑制效果，因此推测在双链RNA引导的抑制过程中存在某种扩增效应并且有某种酶活性参与其中。并且将这种现象命名为RNA干扰。

2006年，安德鲁·法厄与克雷格·梅洛（Craig C. Mello）由于在RNAi机制研究中的贡献获得诺贝尔生理及医学奖。

机制 编辑

siRNA 编辑

 
RNA干扰现象的机理[8]

RNA干扰作用是通过一类较稳定的中间介质实现的。对植物的研究证明，双链RNA复合体先降解成为35nt左右的小RNA分子，然后他们通过序列互补与mRNA结合，从而导致mRNA降解[9][10]。对果蝇的研究证明，长度为21～23nt的小RNA分子是引起RNA干扰现象的直接原因[11][12]。这种小RNA分子被称之为小干扰RNA（small interfering RNA，siRNA）。

在RNA干扰中一个非常重要的酶是RNaseIII核酶家族的Dicer。它可与双链RNA结合，并将其剪切成21～23nt及3'端突出的小分子RNA片段，即siRNA。随后siRNA与若干个蛋白组成的，RNA引起的称之为RNA誘導沉默複合體（RNA-induced silencing complex，簡稱RISC）结合，解旋成单链，并由该复合体主导RNAi效应[13]。RISC被活化后，活化型RISC受已成单链的siRNA引导（guide strand），序列特异性地结合在标靶mRNA上并切断标靶mRNA，引发靶mRNA的特异性分解。

迄今为止已鉴定出包括Dicer在内的若干个与RNAi有关的蛋白因子[來源請求]。在果蝇（Drosophila melanogaster）RISC中，已知存在着称为Argonaute2（AGO2）的因子，AGO2蛋白的表达受到抑制时，RNAi效应缺失，也就是说AGO2是果蝇RNAi机制的必须因子[來源請求]。研究表明Argonaute家族蛋白具有RNA切割酶活性（slicer activity），RNAi机制正是由Argonaute家族蛋白的RNA切割酶活性主导[來源請求]。另外，几个RNA解旋酶（RNA helicase）也被鉴定为参与RNAi机制的因子[來源請求]。在秀丽隐杆线虫（C. elegans）的RNAi中必须的因子有EGO1[來源請求]，这是一种RdRP（RNA-dependent RNA Polymerase），植物中也存在该蛋白同系物。RNAi中RdRP是将标靶mRNA作为模板，以导入的dsRNA（或siRNA）作为引物合成RNA，在细胞内针对于标靶mRNA合成新siRNA的酶。这一反应在一些生物的RNAi中为必须，但RdRP活性在人和果蝇的RNAi中是非必须的，这说明在不同物种之间RNAi机制的基本框架虽然相同，但存在着微妙差异[來源請求]。

microRNA 编辑

在真核生物当中，还存在另外一种小分子RNA（microRNA）也能引起RNA干扰现象。microRNA大多20-22nt长，前体具有类似发夹性的茎环结构。microRNA产生于该茎环结构的双链区。其特点与siRNA基本上相同[14]。

RNA干扰的作用 编辑

2001年，Tuschl等将siRNA导入到哺乳动物细胞中并由此解决了在哺乳细胞内导入长的双链RNA时引发的干扰素效应，由此拓展了RNAi在基因治疗上应用前景[來源請求]。RNAi机制普遍存在于动植物，尤其是低等生物中[15]。因此被认为是进化上相对保守的基因表达调控机制[來源請求]。一种假说为[15]，RNAi机制是作为在RNA水平上抵御病毒入侵的防御机制而存在的。在病毒自身基因组所包含的，或在病毒复制过程中产生的双链RNA可以被Dicer识别，从而引起病毒RNA降解。但是许多病毒为抵抗宿主的RNA干扰机制，会产生抑制宿主RNA干扰的蛋白，以保护病毒基因在宿主体内的顺利复制。已经发现的可以抑制宿主RNA干扰的病毒蛋白有potyviruses编码的HC-PRO蛋白、马铃薯X病毒编码的Cmv2b蛋白、兽棚病毒编码的B2蛋白等[16]。

RNA干扰也是抑制破坏基因结构的一种DNA片段转錄子活性的重要方式。转錄子通常以逆转錄的方式在基因组中扩增。在逆转錄过程中产生的双链RNA分子可以被Dicer识别，从而被降解[15]。

目前发现[來源請求]，RNAi机制中的相关一些因子如内源性双链RNA及蛋白因子可以在多种层次上对基因表达进行调控，其范围已经超越了PTGS（post transcriptional gene silencing），如RNAi机制同样参与了转录水平上的基因表达调控过程中。

应用 编辑

RNAi在基因靜默（silent gene）方面具有高效性和简单性，所以是基因功能研究的重要工具。

大多数药物属于標靶基因（或疾病基因）的抑制剂，因此RNAi模拟了药物的作用，这种功能丢失（LOF）的研究方法比传统的功能获得（GOF）方法更具优势。因此, RNAi在今天的制药产业中是药物靶标确认的一个重要工具。同时，那些在靶标实验中证明有效的siRNA/shRNA本身还可以被进一步开发成为RNAi药物。

在药物標靶发现和确认方面，RNAi技术已获得了广泛的应用。生物技术公司或制药公司通常利用建立好的RNAi文库来引入细胞，然后通过观察细胞的表型变化来发现具有功能的基因。如可通过RNAi文库介导的肿瘤细胞生长来发现能抑制肿瘤的基因[來源請求]。一旦所发现的基因属于可用药的靶标（如表达的蛋白在细胞膜上或被分泌出细胞外），就可以针对此靶标进行大规模的药物筛选。此外，被发现的靶标还可用RNAi技术在细胞水平或动物体内进一步确认[來源請求]。

在疾病治疗方面，双链小分子RNA或siRNA已被用于临床测试用于几种疾病治疗，如老年视黄斑退化、肌肉萎縮性側索硬化症、类风湿性关节炎、肥胖症等。在抗病毒治疗方面，帕金森病等神经系统疾病已经开始初步采用RNA干扰疗法。肿瘤治疗方面也已经取得了一些成果[17]。

参考文献 编辑

引用 编辑

  1. ^ 1.0 1.1 Fire A, Xu S, Montgomery M, Kostas S, Driver S, Mello C. Potent and specific genetic interference by double-stranded RNA in Caenorhabditis elegans. Nature. 1998, 391 (6669): 806–11. PMID 9486653. 
  2. ^ Winston, William M. Systemic RNAi in C. elegans Requires the Putative Transmembrane Protein SID-1. Science. March 2002, 295: 2456. 
  3. ^ Jae-Yean, Kim. Regulation of short-distance transport of RNA and protein. Current Opinion in Plant Biology. February 2005, 8: 45. 
  4. ^ Matzke MA, Matzke AJM. Planting the Seeds of a New Paradigm.. PLoS Biol. 2004, 2 (5): e133. PMID 15138502. 
  5. ^ C, Napoli C; Lemieux C, Jorgensen R. Introduction of a Chimeric Chalcone Synthase Gene into Petunia Results in Reversible Co-Suppression of Homologous Genes in trans. Plant Cell. 1990, 2 (4): 279–289 [2007-07-09]. PMID 12354959. （原始内容于2007-10-23）. 
  6. ^ Macino G, Romano N. Quelling: transient inactivation of gene expression in Neurospora crassa by transformation with homologous sequences. Mol Microbiol. 1992, 6 (22): 3343–3353. PMID 1484489. 
  7. ^ Kemphues KJ, Guo S. par-1, a gene required for establishing polarity in C. elegans embryos, encodes a putative Ser/Thr kinase that is asymmetrically distributed. Cell. 1995, 81 (4): 611–620. PMID 7758115. 
  8. ^ Maurizio Provenzano, Simone Mocellin. RNA interference: learning gene knock-down from cell physiology. Journal of Translational Medicine. 2004, 2: 39. doi:10.1186/1479-5876-2-39. （原始内容于2007-06-30）. 
  9. ^ Baulcombe DC, Voinnet O. Systemic signalling in gene silencing. Nature. 1997, 389 (6651): 553. PMID 9335491. 
  10. ^ David C. Baulcombe, Andrew J. Hamilton. A Species of Small Antisense RNA in Posttranscriptional Gene Silencing in Plants. Science. 1999, 286 (5441): 950–952. doi:10.1126/science.286.5441.950. 
  11. ^ E Bernstein, S M Hammond; D Beach , G J Hannon. An RNA-directed nuclease mediates post-transcriptional gene silencing in Drosophila cells. Nature. 2000, 404 (6775): 293–296. PMID 10749213. 
  12. ^ Tuschl T, Zamore PD; Sharp PA, Bartel DP. RNAi: double-stranded RNA directs the ATP-dependent cleavage of mRNA at 21 to 23 nucleotide intervals. Cell. 2000, 101 (1): 25–33. PMID 10778853. 
  13. ^ Caudy AA, Bernstein E; Hammond SM, Hannon GJ. Role for a bidentate ribonuclease in the initiation step of RNA interference. Nature. 2001, 409 (1818): 363–6. PMID 11201747. 
  14. ^ DP, Bartel. MicroRNAs: genomics, biogenesis, mechanism, and function. Cell. 2004, 116 (2): 281–97. PMID 14744438. 
  15. ^ 15.0 15.1 15.2 RNA干扰：双链RNA引起的基因沉默机制——2006年诺贝尔生理学或医学奖成果简介. 科技导报. 2006, 24 (12): 5–8.  Authors list列表中的|first1=缺少|last1= (帮助)
  16. ^ Ding SW, Li WX. Viral suppressors of RNA silencing. Curr Opin Biotechnol. 2001, 12 (2): 150–4. PMID 11287229. 
  17. ^ Uprichard, Susan L. The therapeutic potential of RNA interference. FEBS Letters. 2005, 579 (26): 5996–6007. doi:10.1016/j.febslet.2005.08.004. 

来源 编辑

期刊文章
  • Recent develpment of RNAi in drug target discovery and validation, Drug Disvoery Today: Technologies.(2006)3:293-300.
  • Development of new RNAi therapeutics, Histology and Histopathology. (2007)22:211-217.
书籍

参见 编辑

一月 08, 2024
rna干扰, interference, 缩写为rnai, 是指一种分子生物学上由双链rna诱发的基因沉默现象, 其机制是通过阻碍特定基因的转录或翻译来抑制基因表达, 当细胞中导入与内源性mrna编码区同源的双链rna时, 该mrna发生降解而导致基因表达沉默, 与其它基因沉默现象不同的是, 在植物和線蟲中, rnai具有传递性, 可在细胞之间传播, 此現象被稱作全身性rna干擾, systemic, rnai, 在秀丽隐杆线虫上实验时还可使子一代产生基因突变, 甚至於可用喂食細菌給線蟲的方式讓線蟲得以產生rna干. RNA干扰 RNA interference 缩写为RNAi 是指一种分子生物学上由双链RNA诱发的基因沉默现象 其机制是通过阻碍特定基因的转录或翻译来抑制基因表达 当细胞中导入与内源性mRNA编码区同源的双链RNA时 该mRNA发生降解而导致基因表达沉默 1 与其它基因沉默现象不同的是 在植物和線蟲中 RNAi具有传递性 可在细胞之间传播 此現象被稱作全身性RNA干擾 systemic RNAi 2 3 在秀丽隐杆线虫上实验时还可使子一代产生基因突变 甚至於可用喂食細菌給線蟲的方式讓線蟲得以產生RNA干擾現象 RNAi现象在生物中普遍存在 2006年 安德鲁 法厄 Andrew Z Fire 与克雷格 梅洛 Craig C Mello 由于在秀丽隐杆线虫的RNAi机制研究中的贡献而共同获得诺贝尔生理及医学奖 慢病毒递送设计的shRNA和在哺乳动物细胞中的RNA干扰的机制 RNAi示意图RNAi与转录后基因沉默 post transcriptional gene silencing and transgene silencing 在分子層次上被证实是同一种现象 來源請求 目录 1 发现 2 机制 2 1 siRNA 2 2 microRNA 2 3 RNA干扰的作用 3 应用 4 参考文献 4 1 引用 4 2 来源 5 参见发现 编辑 nbsp 在转基因的矮牵牛花中所观察到的RNA干扰现象 4 RNA干扰现象是1990年由约根森 Jorgensen 研究小组在研究查尔酮合成酶对花青素合成速度的影响时所发现 为得到颜色更深的矮牵牛花而过量表达查尔酮合成酶 结果意外得到了白色和白紫杂色的矮牵牛花 并且过量表达查尔酮合成酶的矮牵牛花中查尔酮合成酶的浓度比正常矮牵牛花中的浓度低50倍 约根森推测外源转入的编码查尔酮合成酶的基因同时抑制了花中内源查尔酮合成酶基因的表达 5 1992年 罗马诺 Romano 和Macino也在粉色麵包黴菌中发现了外源导入基因可以抑制具有同源序列的内源基因的表达 6 1995年 Guo和Kemphues在线虫中也发现了RNA干扰现象 7 1998年 安德鲁 法厄 Andrew Z Fire 等在秀丽隐杆线虫 C elegans 中进行反义RNA抑制实验时发现 作为对照加入的双链RNA相比正义或反义RNA显示出了更强的抑制效果 1 从与靶mRNA的分子量比考虑 加入的双链RNA的抑制效果要强于理论上1 1配对时的抑制效果 因此推测在双链RNA引导的抑制过程中存在某种扩增效应并且有某种酶活性参与其中 并且将这种现象命名为RNA干扰 2006年 安德鲁 法厄与克雷格 梅洛 Craig C Mello 由于在RNAi机制研究中的贡献获得诺贝尔生理及医学奖 机制 编辑siRNA 编辑 nbsp RNA干扰现象的机理 8 RNA干扰作用是通过一类较稳定的中间介质实现的 对植物的研究证明 双链RNA复合体先降解成为35nt左右的小RNA分子 然后他们通过序列互补与mRNA结合 从而导致mRNA降解 9 10 对果蝇的研究证明 长度为21 23nt的小RNA分子是引起RNA干扰现象的直接原因 11 12 这种小RNA分子被称之为小干扰RNA small interfering RNA siRNA 在RNA干扰中一个非常重要的酶是RNaseIII核酶家族的Dicer 它可与双链RNA结合 并将其剪切成21 23nt及3 端突出的小分子RNA片段 即siRNA 随后siRNA与若干个蛋白组成的 RNA引起的称之为RNA誘導沉默複合體 RNA induced silencing complex 簡稱RISC 结合 解旋成单链 并由该复合体主导RNAi效应 13 RISC被活化后 活化型RISC受已成单链的siRNA引导 guide strand 序列特异性地结合在标靶mRNA上并切断标靶mRNA 引发靶mRNA的特异性分解 迄今为止已鉴定出包括Dicer在内的若干个与RNAi有关的蛋白因子 來源請求 在果蝇 Drosophila melanogaster RISC中 已知存在着称为Argonaute2 AGO2 的因子 AGO2蛋白的表达受到抑制时 RNAi效应缺失 也就是说AGO2是果蝇RNAi机制的必须因子 來源請求 研究表明Argonaute家族蛋白具有RNA切割酶活性 slicer activity RNAi机制正是由Argonaute家族蛋白的RNA切割酶活性主导 來源請求 另外 几个RNA解旋酶 RNA helicase 也被鉴定为参与RNAi机制的因子 來源請求 在秀丽隐杆线虫 C elegans 的RNAi中必须的因子有EGO1 來源請求 这是一种RdRP RNA dependent RNA Polymerase 植物中也存在该蛋白同系物 RNAi中RdRP是将标靶mRNA作为模板 以导入的dsRNA 或siRNA 作为引物合成RNA 在细胞内针对于标靶mRNA合成新siRNA的酶 这一反应在一些生物的RNAi中为必须 但RdRP活性在人和果蝇的RNAi中是非必须的 这说明在不同物种之间RNAi机制的基本框架虽然相同 但存在着微妙差异 來源請求 microRNA 编辑 在真核生物当中 还存在另外一种小分子RNA microRNA 也能引起RNA干扰现象 microRNA大多20 22nt长 前体具有类似发夹性的茎环结构 microRNA产生于该茎环结构的双链区 其特点与siRNA基本上相同 14 RNA干扰的作用 编辑 2001年 Tuschl等将siRNA导入到哺乳动物细胞中并由此解决了在哺乳细胞内导入长的双链RNA时引发的干扰素效应 由此拓展了RNAi在基因治疗上应用前景 來源請求 RNAi机制普遍存在于动植物 尤其是低等生物中 15 因此被认为是进化上相对保守的基因表达调控机制 來源請求 一种假说为 15 RNAi机制是作为在RNA水平上抵御病毒入侵的防御机制而存在的 在病毒自身基因组所包含的 或在病毒复制过程中产生的双链RNA可以被Dicer识别 从而引起病毒RNA降解 但是许多病毒为抵抗宿主的RNA干扰机制 会产生抑制宿主RNA干扰的蛋白 以保护病毒基因在宿主体内的顺利复制 已经发现的可以抑制宿主RNA干扰的病毒蛋白有potyviruses编码的HC PRO蛋白 马铃薯X病毒编码的Cmv2b蛋白 兽棚病毒编码的B2蛋白等 16 RNA干扰也是抑制破坏基因结构的一种DNA片段转錄子活性的重要方式 转錄子通常以逆转錄的方式在基因组中扩增 在逆转錄过程中产生的双链RNA分子可以被Dicer识别 从而被降解 15 目前发现 來源請求 RNAi机制中的相关一些因子如内源性双链RNA及蛋白因子可以在多种层次上对基因表达进行调控 其范围已经超越了PTGS post transcriptional gene silencing 如RNAi机制同样参与了转录水平上的基因表达调控过程中 应用 编辑RNAi在基因靜默 silent gene 方面具有高效性和简单性 所以是基因功能研究的重要工具 大多数药物属于標靶基因 或疾病基因 的抑制剂 因此RNAi模拟了药物的作用 这种功能丢失 LOF 的研究方法比传统的功能获得 GOF 方法更具优势 因此 RNAi在今天的制药产业中是药物靶标确认的一个重要工具 同时 那些在靶标实验中证明有效的siRNA shRNA本身还可以被进一步开发成为RNAi药物 在药物標靶发现和确认方面 RNAi技术已获得了广泛的应用 生物技术公司或制药公司通常利用建立好的RNAi文库来引入细胞 然后通过观察细胞的表型变化来发现具有功能的基因 如可通过RNAi文库介导的肿瘤细胞生长来发现能抑制肿瘤的基因 來源請求 一旦所发现的基因属于可用药的靶标 如表达的蛋白在细胞膜上或被分泌出细胞外 就可以针对此靶标进行大规模的药物筛选 此外 被发现的靶标还可用RNAi技术在细胞水平或动物体内进一步确认 來源請求 在疾病治疗方面 双链小分子RNA或siRNA已被用于临床测试用于几种疾病治疗 如老年视黄斑退化 肌肉萎縮性側索硬化症 类风湿性关节炎 肥胖症等 在抗病毒治疗方面 帕金森病等神经系统疾病已经开始初步采用RNA干扰疗法 肿瘤治疗方面也已经取得了一些成果 17 参考文献 编辑引用 编辑 1 0 1 1 Fire A Xu S Montgomery M Kostas S Driver S Mello C Potent and specific genetic interference by double stranded RNA in Caenorhabditis elegans Nature 1998 391 6669 806 11 PMID 9486653 Winston William M Systemic RNAi in C elegans Requires the Putative Transmembrane Protein SID 1 Science March 2002 295 2456 Jae Yean Kim Regulation of short distance transport of RNA and protein Current Opinion in Plant Biology February 2005 8 45 Matzke MA Matzke AJM Planting the Seeds of a New Paradigm PLoS Biol 2004 2 5 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Uprichard Susan L The therapeutic potential of RNA interference FEBS Letters 2005 579 26 5996 6007 doi 10 1016 j febslet 2005 08 004 来源 编辑 期刊文章Recent develpment of RNAi in drug target discovery and validation Drug Disvoery Today Technologies 2006 3 293 300 Development of new RNAi therapeutics Histology and Histopathology 2007 22 211 217 书籍 新药药物靶标开发技术 2006年版 高等教育出版社 ISBN 7 04 018953 4参见 编辑 nbsp 分子生物学主题 nbsp 遗传学主题 小干扰RNA siRNA 小发夹RNA shRNA 取自 https zh wikipedia org w index php title RNA干扰 amp oldid 69717553, 维基百科，wiki，书籍，书籍，图书馆，

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