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奥希替尼

四月 11, 2024

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奥希替尼 （英語：Osimertinib，又名奥沙替尼）[2][3] 是一种用于治疗非小细胞肺癌的小分子靶向抗肿瘤药物，[4][5] 它由阿斯利康公司开发，为第三代表皮生长因子受体抑制剂。该药物于2017年被FDA和欧盟批准用于治疗非小细胞肺癌，2018年被CFDA批准用于治疗晚期或转移性非小细胞肺癌。

奥希替尼
臨床資料
商品名（英语：Drug nomenclature）Tagrisso, Tagrix
其他名稱AZD9291
AHFS/Drugs.comtagrisso
核准狀況
给药途径Oral 片剂
ATC碼
法律規範狀態
法律規範
藥物動力學數據
血漿蛋白結合率Probably high[1]
药物代谢Oxidation (CYP3A（英语：CYP3A）)
生物半衰期48 hours
排泄途徑Feces (68%), urine (14%)
识别信息
  • N-(2-{2-dimethylaminoethyl-methylamino}-4-methoxy-5-{[4-(1-methylindol-3-yl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)prop-2-enamide
CAS号1421373-65-0
PubChem CID
  • 71496458
DrugBank
  • DB09330
ChemSpider
  • 31042598
UNII
  • 3C06JJ0Z2O
KEGG
  • D10766
ChEBI
  • CHEBI:90943 Y
PDB配體ID
  • YY3 (PDBe, RCSB PDB)
化学信息
化学式C28H33N7O2
摩尔质量499.62 g·mol−1
3D模型（JSmol（英语：JSmol））
  • 交互式图像
  • CN1C=C(C2=CC=CC=C21)C3=NC(=NC=C3)NC4=C(C=C(C(=C4)NC(=O)C=C)N(C)CCN(C)C)OC
  • InChI=1S/C28H33N7O2/c1-7-27(36)30-22-16-23(26(37-6)17-25(22)34(4)15-14-33(2)3)32-28-29-13-12-21(31-28)20-18-35(5)24-11-9-8-10-19(20)24/h7-13,16-18H,1,14-15H2,2-6H3,(H,30,36)(H,29,31,32)
  • Key:DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N

临床用途 编辑

奥希替尼用于治疗EGFR T790M基因突变阳性且第一代和第二代表皮生长因子受体抑制剂治疗无效的晚期或转移性非小细胞肺癌。[6]该突变往往是由于癌细胞天然耐药性或第一代及第二代表皮生长因子受体抑制剂（如吉非替尼、阿法替尼等）治疗过程中产生耐药性所导致的。[7]

在美国，用奥希替尼来治疗T790M阳性非小细胞肺癌的患者在治疗之前必须接受由联邦政府批准的伴随诊断测试来测定患者T790M突变的情况，从而确定合理的治疗方案，FDA已批准FoundationOne伴随诊断用于该测试。[8] 在欧洲和其他国家，T790M突变的情况可以通过基因诊断技术来分析。[9]

接受奥希替尼治疗的患者通常在开始治疗后大约第10个月产生耐药性。[10] 大多数临床的耐药性病例主要是由外显子20C797S突变所引起的。[11]

奥希替尼对胎儿有不利影响，故孕妇禁用此药。有间质性肺病或QT间期延长综合症的患者应慎用此药。[6]

用法用量 编辑

既往至少接受过一种治疗的成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者：推荐剂量为每次 150 mg，口服，每日一次， 直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。[12]

不良反应 编辑

奥希替尼常见（大于10％）的不良反应包括腹泻、口腔炎、皮疹、皮肤干痒、甲沟炎、血小板下降和白细胞及低嗜中性白细胞降低等。[6]

奥希替尼偶见（1％-10％）的不良反应包括间质性肺病。[6]

药物相互作用 编辑

奥希替尼在肝脏通过CYP3A4和CYP3A5代谢失活，大环内酯类抗生素、抗真菌药和抗病毒药物等肝药酶抑制剂能延长奥希替尼的作用时间，而利福平等肝药酶诱导剂会降低奥希替尼的疗效。[6]

药理学 编辑

奥希替尼能与T790M突变阳性的EGFR蛋白结合；[6] 它还能与L858R突变阳性的EGFR结合并能使EFGR上的19外显子失活。

奥希替尼在体内的吸收及代谢过程遵循线性药物动力学，其血药浓度达峰时间约为6小时，半衰期约为48小时，清除率为14.2L/h。原形药经肝脏代谢后68%通过粪便排泄，14%通过尿液排泄。

化学结构 编辑

临床上主要应用的为奥希替尼的甲磺酸盐（即甲磺酸奥希替尼），化学式为C28H33N7O2•CH4O3S，分子量为596g/mol，IUPAC名称为N-（2-2-二甲氨基乙基-甲基氨基-4-甲氧基-5-[4-（1-甲基吲哚-3-基）嘧啶-2-基]氨基苯基）丙-2-烯胺甲磺酸盐。

历史 编辑

奥希替尼的研发于2009年开始，并于2012年取得目标化合物。该项目通过针对靶点的药物结构设计方法，旨在找到能选择性针对T790M突变阳性非小细胞癌的第三代表皮生长因子受体抑制剂。[13]

奥希替尼在第一阶段研究结果发表后于2014年4月被FDA指定加入突破治疗法案计划，[13] 并于2015年11月得到了FDA加速批准程序与优先审查。[14]

2016年2月EMA临时批准奥希替尼进入加速审批程序，它也是该程序成立以来第一个接受此程序的药物。[13]

药品经济学 编辑

该药在美国上市初的价格为一个月疗程12,750美元。[15]:59

参考文献 编辑

  1. ^ US Label (PDF). FDA. November 2015 [2019-07-17]. （原始内容 (PDF)于2017-02-16）.  Index page for NDA 208065 （页面存档备份，存于互联网档案馆）
  2. ^ Osimertinib. AdisInsight. [2017-02-27]. （原始内容于2018-08-23） （英语）. 
  3. ^ Proposed INN: List 113 (PDF). International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN). 2015, 29 (2): 285 [2015-11-16]. （原始内容 (PDF)于2017-04-28）. 
  4. ^ Ayeni D, Politi K, Goldberg SB. Emerging Agents and New Mutations in EGFR-Mutant Lung Cancer. Clin. Cancer Res. 2015, 21 (17): 3818–20. PMC 4720502  . PMID 26169963. doi:10.1158/1078-0432.CCR-15-1211. 
  5. ^ Tan CS, Gilligan D, Pacey S. Treatment approaches for EGFR-inhibitor-resistant patients with non-small-cell lung cancer. Lancet Oncol. 2015, 16 (9): e447–59. PMID 26370354. doi:10.1016/S1470-2045(15)00246-6. 
  6. ^ 6.0 6.1 6.2 6.3 6.4 6.5 UK label. UK Electronic Medicines Compendium. 2017-01-26 [2017-02-27]. （原始内容于2017-02-27） （英语）. 
  7. ^ Xu M, Xie Y, Ni S, Liu H. The latest therapeutic strategies after resistance to first generation epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors (EGFR TKIs) in patients with non-small cell lung cancer (NSCLC). Ann Transl Med. 2015, 3 (7): 96. PMC 4430733  . PMID 26015938. doi:10.3978/j.issn.2305-5839.2015.03.60. 
  8. ^ Health, Center for Devices and Radiological. In Vitro Diagnostics - List of Cleared or Approved Companion Diagnostic Devices (In Vitro and Imaging Tools). www.fda.gov. [2018-01-17]. （原始内容于2018-01-25） （英语）. 
  9. ^ European Tagrisso information (PDF). European Medicines Agency. [2018-01-17]. （原始内容 (PDF)于2018-01-17）. 
  10. ^ Patel, Harun; Pawara, Rahul; Ansari, Azim; Surana, Sanjay. Recent updates on third generation EGFR inhibitors and emergence of fourth generation EGFR inhibitors to combat C797S resistance. European Journal of Medicinal Chemistry. 2017, 142: 32–47 [2019-07-17]. PMID 28526474. doi:10.1016/j.ejmech.2017.05.027. （原始内容于2018-08-23）. 
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  12. ^ 奥布替尼片（CXHS1900035）申请上市技术审评报告 (PDF). wuxuwang. 2021-06-01 [2021-06-01]. （原始内容 (PDF)于2021-08-23） （cn）. 
  13. ^ 13.0 13.1 13.2 Yver, A. Osimertinib (AZD9291)-a science-driven, collaborative approach to rapid drug design and development.. Annals of Oncology. June 2016, 27 (6): 1165–70 [2019-07-17]. PMID 26961148. doi:10.1093/annonc/mdw129. （原始内容于2017-02-27）. 
  14. ^ Approved Drugs - Osimertinib. FDA Center for Drug Evaluation and Research. 2015-11-13 [2019-07-17]. （原始内容于2017-02-27） （英语）. 
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四月 11, 2024
奥希替尼, 维基百科中的醫學内容仅供参考, 並不能視作專業意見, 如需獲取醫療幫助或意見, 请咨询专业人士, 詳見醫學聲明, 英語, osimertinib, 又名奥沙替尼, 是一种用于治疗非小细胞肺癌的小分子靶向抗肿瘤药物, 它由阿斯利康公司开发, 为第三代表皮生长因子受体抑制剂, 该药物于2017年被fda和欧盟批准用于治疗非小细胞肺癌, 2018年被cfda, 批准用于治疗晚期或转移性非小细胞肺癌, 臨床資料商品名, 英语, drug, nomenclature, tagrisso, tagrix其他名稱az. 维基百科中的醫學内容仅供参考 並不能視作專業意見 如需獲取醫療幫助或意見 请咨询专业人士 詳見醫學聲明 奥希替尼 英語 Osimertinib 又名奥沙替尼 2 3 是一种用于治疗非小细胞肺癌的小分子靶向抗肿瘤药物 4 5 它由阿斯利康公司开发 为第三代表皮生长因子受体抑制剂 该药物于2017年被FDA和欧盟批准用于治疗非小细胞肺癌 2018年被CFDA 批准用于治疗晚期或转移性非小细胞肺癌 奥希替尼臨床資料商品名 英语 Drug nomenclature Tagrisso Tagrix其他名稱AZD9291AHFS Drugs comtagrisso核准狀況歐 EMA yes给药途径Oral 片剂ATC碼L01XE35 WHO 法律規範狀態法律規範美 处方药 only 藥物動力學數據血漿蛋白結合率Probably high 1 药物代谢Oxidation CYP3A 英语 CYP3A 生物半衰期48 hours排泄途徑Feces 68 urine 14 识别信息IUPAC命名法 N 2 2 dimethylaminoethyl methylamino 4 methoxy 5 4 1 methylindol 3 yl pyrimidin 2 yl amino phenyl prop 2 enamideCAS号1421373 65 0PubChem CID71496458DrugBankDB09330ChemSpider31042598UNII3C06JJ0Z2OKEGGD10766ChEBICHEBI 90943 YPDB配體IDYY3 PDBe RCSB PDB 化学信息化学式C 28H 33N 7O 2摩尔质量499 62 g mol 13D模型 JSmol 英语 JSmol 交互式图像SMILES CN1C C C2 CC CC C21 C3 NC NC C3 NC4 C C C C C4 NC O C C N C CCN C C OCInChI InChI 1S C28H33N7O2 c1 7 27 36 30 22 16 23 26 37 6 17 25 22 34 4 15 14 33 2 3 32 28 29 13 12 21 31 28 20 18 35 5 24 11 9 8 10 19 20 24 h7 13 16 18H 1 14 15H2 2 6H3 H 30 36 H 29 31 32 Key DUYJMQONPNNFPI UHFFFAOYSA N 目录 1 临床用途 2 用法用量 3 不良反应 4 药物相互作用 5 药理学 6 化学结构 7 历史 8 药品经济学 9 参考文献临床用途 编辑奥希替尼用于治疗EGFR T790M基因突变阳性且第一代和第二代表皮生长因子受体抑制剂治疗无效的晚期或转移性非小细胞肺癌 6 该突变往往是由于癌细胞天然耐药性或第一代及第二代表皮生长因子受体抑制剂 如吉非替尼 阿法替尼等 治疗过程中产生耐药性所导致的 7 在美国 用奥希替尼来治疗T790M阳性非小细胞肺癌的患者在治疗之前必须接受由联邦政府批准的伴随诊断测试来测定患者T790M突变的情况 从而确定合理的治疗方案 FDA已批准FoundationOne伴随诊断用于该测试 8 在欧洲和其他国家 T790M突变的情况可以通过基因诊断技术来分析 9 接受奥希替尼治疗的患者通常在开始治疗后大约第10个月产生耐药性 10 大多数临床的耐药性病例主要是由外显子20C797S突变所引起的 11 奥希替尼对胎儿有不利影响 故孕妇禁用此药 有间质性肺病或QT间期延长综合症的患者应慎用此药 6 用法用量 编辑既往至少接受过一种治疗的成人慢性淋巴细胞白血病 CLL 小淋巴细胞淋巴瘤 SLL 患者 推荐剂量为每次 150 mg 口服 每日一次 直至疾病进展或出现不可耐受的毒性 12 不良反应 编辑奥希替尼常见 大于10 的不良反应包括腹泻 口腔炎 皮疹 皮肤干痒 甲沟炎 血小板下降和白细胞及低嗜中性白细胞降低等 6 奥希替尼偶见 1 10 的不良反应包括间质性肺病 6 药物相互作用 编辑奥希替尼在肝脏通过CYP3A4和CYP3A5代谢失活 大环内酯类抗生素 抗真菌药和抗病毒药物等肝药酶抑制剂能延长奥希替尼的作用时间 而利福平等肝药酶诱导剂会降低奥希替尼的疗效 6 药理学 编辑奥希替尼能与T790M突变阳性的EGFR蛋白结合 6 它还能与L858R突变阳性的EGFR结合并能使EFGR上的19外显子失活 奥希替尼在体内的吸收及代谢过程遵循线性药物动力学 其血药浓度达峰时间约为6小时 半衰期约为48小时 清除率为14 2L h 原形药经肝脏代谢后68 通过粪便排泄 14 通过尿液排泄 化学结构 编辑临床上主要应用的为奥希替尼的甲磺酸盐 即甲磺酸奥希替尼 化学式为C28H33N7O2 CH4O3S 分子量为596g mol IUPAC名称为N 2 2 二甲氨基乙基 甲基氨基 4 甲氧基 5 4 1 甲基吲哚 3 基 嘧啶 2 基 氨基苯基 丙 2 烯胺甲磺酸盐 历史 编辑奥希替尼的研发于2009年开始 并于2012年取得目标化合物 该项目通过针对靶点的药物结构设计方法 旨在找到能选择性针对T790M突变阳性非小细胞癌的第三代表皮生长因子受体抑制剂 13 奥希替尼在第一阶段研究结果发表后于2014年4月被FDA指定加入突破治疗法案计划 13 并于2015年11月得到了FDA加速批准程序与优先审查 14 2016年2月EMA临时批准奥希替尼进入加速审批程序 它也是该程序成立以来第一个接受此程序的药物 13 药品经济学 编辑该药在美国上市初的价格为一个月疗程12 750美元 15 59参考文献 编辑 US Label PDF FDA November 2015 2019 07 17 原始内容存档 PDF 于2017 02 16 Index page for NDA 208065 页面存档备份 存于互联网档案馆 Osimertinib AdisInsight 2017 02 27 原始内容存档于2018 08 23 英语 Proposed INN List 113 PDF International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances INN 2015 29 2 285 2015 11 16 原始内容存档 PDF 于2017 04 28 Ayeni D Politi K Goldberg SB Emerging Agents and New Mutations in EGFR Mutant Lung Cancer Clin Cancer Res 2015 21 17 3818 20 PMC 4720502 nbsp PMID 26169963 doi 10 1158 1078 0432 CCR 15 1211 Tan CS Gilligan D Pacey S Treatment approaches for EGFR inhibitor resistant patients with non small cell lung cancer Lancet Oncol 2015 16 9 e447 59 PMID 26370354 doi 10 1016 S1470 2045 15 00246 6 6 0 6 1 6 2 6 3 6 4 6 5 UK label UK Electronic Medicines Compendium 2017 01 26 2017 02 27 原始内容存档于2017 02 27 英语 Xu M Xie Y Ni S Liu H The latest therapeutic strategies after resistance to first generation epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors EGFR TKIs in patients with non small cell lung cancer NSCLC Ann Transl Med 2015 3 7 96 PMC 4430733 nbsp PMID 26015938 doi 10 3978 j issn 2305 5839 2015 03 60 Health Center for Devices and Radiological In Vitro Diagnostics List of Cleared or Approved Companion Diagnostic Devices In Vitro and Imaging Tools www fda gov 2018 01 17 原始内容存档于2018 01 25 英语 European Tagrisso information PDF European Medicines Agency 2018 01 17 原始内容存档 PDF 于2018 01 17 Patel Harun Pawara Rahul Ansari Azim Surana Sanjay Recent updates on third generation EGFR inhibitors and emergence of fourth generation EGFR inhibitors to combat C797S resistance European Journal of Medicinal Chemistry 2017 142 32 47 2019 07 17 PMID 28526474 doi 10 1016 j ejmech 2017 05 027 原始内容存档于2018 08 23 Wang Shuhang Song Yongping Liu Delong EAI045 The fourth generation EGFR inhibitor overcoming T790M and C797S resistance Cancer Letters 2017 385 51 54 2019 07 17 PMID 27840244 doi 10 1016 j canlet 2016 11 008 原始内容存档于2020 09 01 奥布替尼片 CXHS1900035 申请上市技术审评报告 PDF wuxuwang 2021 06 01 2021 06 01 原始内容存档 PDF 于2021 08 23 cn 引文格式1维护 未识别语文类型 link 13 0 13 1 13 2 Yver A Osimertinib AZD9291 a science driven collaborative approach to rapid drug design and development Annals of Oncology June 2016 27 6 1165 70 2019 07 17 PMID 26961148 doi 10 1093 annonc mdw129 原始内容存档于2017 02 27 Approved Drugs Osimertinib FDA Center for Drug Evaluation and Research 2015 11 13 2019 07 17 原始内容存档于2017 02 27 英语 AHRQ Healthcare Horizon Scanning System Potential High Impact Interventions Report Priority Area 02 Cancer PDF AHRQ December 2015 2019 07 17 原始内容 PDF 存档于2017 04 30 取自 https zh wikipedia org w index php title 奥希替尼 amp oldid 69258574, 维基百科，wiki，书籍，书籍，图书馆，

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