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脂多糖

十一月 04, 2023

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脂多醣（Lipopolysaccharide，LPS）是由脂肪及含O-抗原、外核、內核的多醣藉共價鍵相連組成的大型分子。脂多醣是革蘭氏陰性細菌外膜的主要組成部分，提供並保持細菌結構的完整性，保護細菌的細胞膜抵抗某些化學物質的攻擊。脂多糖是一種內毒素，可引起強烈免疫反應。脂多糖在人體內，會結合到細胞膜上的脂多醣受體複合體（CD14（英语：CD14）/TLR4/MD-2（英语：Lymphocyte antigen 96））上，促進炎性細胞分泌多種細胞因子。

脂多糖

發現過程 编辑

LPS的毒性是由李察•菲佛（英语：Richard Friedrich Johannes Pfeiffer）首次發現的，並認為是被細菌釋放到周圍環境中的內毒素，平常保存在細菌細胞內，僅在破壞細菌細胞壁後才會被釋放[1]:84。隨後的研究表明，從革蘭氏陰性微生物中釋放LPS，不一定需要破壞細菌細胞壁，反而LPS可作為膜小泡運輸（英语：Membrane vesicle trafficking）正常生理活動的一部分，以OMVs（英语：Bacterial outer membrane vesicles）形式分泌出來，包含着其他致病因子（英语：Virulence factor）和蛋白質[2]。如今，內毒素通常與LPS同義[3]，不過仍有一些與LPS不相關的內毒素，例如革蘭氏陽性的蘇雲金芽孢桿菌所分泌的bt毒蛋白（英语：delta endotoxin）。

結構 编辑

 
脂多糖的結構

脂多糖通常由三部分组成：

  • 多糖鏈，又稱多聚O抗原鏈(O polysaccharide) ，是細菌菌體抗原的抗原決定簇。由多個寡糖重復單位組成。 通常由1至6個糖殘基重復單位構成，具有很高的可變性，僅在大腸桿菌中就有170多種不同的多糖鏈已被報道[4][5]。但多糖鏈並不存在於所有的革蘭氏陰性菌中，其在某些革蘭氏陰性菌中是缺乏的，如腦膜炎雙球菌和博德氏菌屬。這種不存在多糖鏈的脂多糖有時也被叫做脂寡糖[6]。多糖鏈存在與否決定LPS是粗糙或光滑，標準長度的多糖鏈會使LPS光滑，而缺少或減少多糖鏈則會使LPS變得粗糙[7]。具有粗糙LPS的細菌通常具有比疏水性抗生素更滲透的細胞膜，因為粗糙LPS更具疏水性[8]。
  • 核心多糖（英语：Core oligosaccharide），在結構上分為內核心寡糖和外核心寡糖，其中內核心寡糖由3個KDO（英语：3-Deoxy-D-manno-oct-2-ulosonic acid）結構和3個庚醣結構組成[9][10]。許多細菌的LPS核心多糖還包含非碳水化合物成分，例如磷酸鹽、氨基酸和乙醇胺取代基等。綠膿桿菌在革蘭氏陰性菌中具有最磷酸化的內核心寡糖：LD-Hep残基HepI被3個磷酸殘基和1個PEtN修飾，而另一個LD-Hep残基HepII則被3個磷酸殘基和1個氨基甲酰基（Cm）修飾[11]。
  • 脂質A，是細菌內毒素活性的根源，並且幫助脂多糖分子錨定在外膜上[12]。與多糖鏈不同，脂質A和核心寡糖是具有LPS的革蘭氏陰性菌均會存在的結構。絕大多數脂質A是由一個葡萄糖胺二糖構成的。其中大腸桿菌的脂質A在第1和4位點被磷酸化；在2和2位點各有一條脂肪酰鏈；在3和3位點上各有一條酯鏈，並且在二糖骨幹上的2和3的主酯鏈上會再次酯化，連接一條次級脂肪酸鏈。這種結構通常在革蘭氏陰性菌中，只會在各脂肪酸鏈所在的二糖主骨幹的位點上會有所差異。脂質A可被宿主血清中的LPS結合蛋白（LBP）探查到。這依賴於分化輔助因子14（CD14）和骨髓分化因子2（MD2），然後被調理素受體CD14識別，形成一個三元復合物。隨後這個復合物激活Toll樣受體4（TLR4），從而引發信號級聯反應，導致細胞因子和凝血因子的產生，以及CAMPs和其他刺激性分子的分泌。CAMPs會通過與帶負電的脂質A磷酸基團結合來幫助確定入侵的病原體，最終導致細胞的裂解和死亡[11]。

脂寡糖 编辑

脂寡糖（Lipooligosaccharides，LOS）是脂多糖的相對不常見結構。LOS是在某些類型的革蘭氏陰性細菌外膜中發現的醣脂，例如奈瑟菌屬和嗜血桿菌屬。該術語與細菌LPS的低分子量形式同義[13]。LOS在維持革蘭氏陰性細菌外膜的完整性和功能性方面起著核心作用。脂寡糖在某些細菌感染的發病機理中起著重要的作用。因為它們能夠充當免疫調節劑[13]。此外，LOS分子負責一些細菌菌株展示其分子擬態和抗原變異（英语：Antigenic variation）的能力，有助逃避宿主的免疫防禦系統，從而提升細菌菌株的病毒性。 脂寡糖缺乏多糖鏈，僅具有基於脂質A的外膜錨定部分和寡糖核心[14]。在腦膜炎雙球菌的情況下，分子的脂質A部分具有對稱結構，內核心寡糖由KDO和庚糖部分組成，而外核心寡糖則取決於細菌的分型[13][14]。脂寡糖是指細菌中脂多醣的低分子量形式，可分為兩種形式：高分子量形式（Mr或平滑）具有高分子量、重複多糖O鏈，而低分子量形式（低Mr或粗糙）則缺少O鏈，但有短的寡糖取代其位置[13]。

功能 编辑

細菌方面 编辑

脂多糖是大多數革蘭氏陰性細菌胞膜的主要成分，為細菌的結構完整性做出了巨大貢獻，正因為革蘭氏陰性菌的外膜有大量脂多糖分子，才使得其細胞膜具有獨特的難滲透性，有效幫助細菌细胞應對外界有害刺激，使胞膜免受某些化學攻擊。此外，脂多糖還增加了細胞膜的負電荷，並有助於穩定整個胞膜的結構。 這對於許多革蘭氏陰性細菌至關重要，然而脂多糖在某些革蘭氏陰性細菌中並無巨大重要性，例如腦膜炎雙球菌、卡他莫拉菌（英语：Moraxella catarrhalis）和鮑氏不動桿菌[15]。LPS會引起動物免疫系統的強烈反應。 它還涉及細菌生態學的非致病性方面，包括表面粘附現象、噬菌體敏感性以及與天敵的相互作用。 脂多糖是構建Pla（英语：Omptin）活性必需的東西，然而平滑的脂多糖在空間上會阻礙到Pla。

對感染革蘭氏陰性細菌宿主的生物影響 编辑

免疫反應 编辑

LPS是典型的內毒素，因為它在許多細胞類型中，尤其是在單核細胞、樹突狀細胞、巨噬細胞和B細胞中結合了CD14（英语：CD14） / TLR4 / 髓樣分化蛋白2（英语：Lymphocyte antigen 96）受體複合物，從而促進促炎性細胞因子、一氧化氮和類花生酸的分泌[16]。作為細胞應激反應的一部分，超氧化物是在各種細胞類型中被誘導的主要活性氧之一，當中會表達類鐸受體。同時，LPS也是外源的熱原（英语：Pyrogen）（即導致發燒的物質) 。這對於革蘭氏陰性細菌至關重要，因為這些分子成為新的抗微生物剂劑的候選靶標[17]。此外，LPS對許多轉錄因子的激活作用是一直處於實驗研究狀態的議題。 LPS還會產生與敗血性休克有關的多種介體。人類對LPS的敏感性比其他動物高。1μg/ kg的劑量就會令人類休克，但是小鼠最多可以耐受比其多一千倍的劑量[18]。這可能與兩個物種之間循環天然抗體 (circulating natural antibodies) 水平的差異有關[19][20]。

生物合成過程 编辑

 
生物合成途徑 (Wzy依賴途徑)

O抗原的生物合成已知有三種途徑。第一是Wzy依賴途徑，第二是ABC轉運蛋白依賴途徑，而第三則是合成酶依賴途徑。前兩個途徑很常見，而合成酶依賴途徑則不常見，然而三通路有類似的起始反應：形成十一異戊二烯焦磷酸（Und-PP）並連接糖，通常由WecA和GlcNAc-1P轉運酶催化，形成Und-PP-GlcNAc[11]。

在Wzy依賴途徑中，O抗原亞基通過Wzx翻轉酶，跨越內膜來移位至外周胞質中，再通過Wzy進行聚合，並由Wzz調節最終的O抗原鏈長度接著通過WaaL進行連接。接著再通過MsbA形成完整的和已移位的Core-Lipid A分子[21]。在ABC轉運蛋白依賴途徑中，整個O抗原是在細胞質中組裝的，然後由Wzm和Wzt組成的ABC轉運蛋白轉運出去。Wzm形成膜通道，而Wzt提供了轉運能量[11]。在合成酶依賴途徑中，依賴兩種酶WbbE和WbbF，同時通過內膜延長並排出O抗原[11]。

運輸過程 编辑

 
依賴7個不同的脂多糖運輸蛋白 (LptABCDEFG) 協同完成運輸[22]

透過將細胞內已裝配完整的LPS正確裝配到外膜，使得與脂多糖相關的阻滲、有機溶劑耐受性、疏水性抗生素耐受性及膜通透性等功能得以實現。該運輸系統的作用主要依賴7個不同的脂多糖運輸蛋白 (LptABCDEFG) 協同完成。整個系統貫穿細菌內膜至外膜，並且由ABC轉運體復合物LptB2FG、胞質內協同轉運蛋白LptA和LptC，以及外膜蛋白復合物LptDE共同構成。

首先，細胞內膜上蛋白復合物共同形成ABC轉運體復合物，接收由MsbA翻轉酶翻轉出內膜的完整脂多糖結構[23]。LPS翻轉出內膜的細胞周質面後，會被呈遞給ABC轉運體的LptB2FG，構建出一個針對LPS的信號轉導通路，並且將LPS運輸至周質轉運蛋白LptA/C。因本身攜帶有大量的負電荷而會對鄰近的分子間產生靜電排斥力的脂質A，使得LPS能沿LptA-LptC進行單向移動。接著，LPS會通過LptA與LptD間的水溶性周質結構，被運輸至位於外膜的β桶狀蛋白LptD的氮端，並且插入LptD的内部。在LptD的碳端桶狀蛋白結構中，由LptD的分子伴侶LptE進行方向調整，使其垂直於外膜，並且在外膜帶正電荷的Mg2+的幫助下完成在LptD蛋白中的側向移動過程。最終，LPS成功裝配到外膜上[24][25]。

修飾 编辑

通過修飾LPS，可以呈現特定的糖結構。這些可以被能夠抑制LPS毒素的LPS識別，抑或被使用這些糖結構，添加更多特定糖的糖基轉移酶（英语：Glycosyltransferase）識別。有研究顯示，腸中的一種鹼性磷酸酶可以通過去除LPS中碳水化合物上的兩個磷酸基團，使LPS解毒[26] 。這可能是一種適應機制，可幫助宿主管理小腸中革蘭氏陰性細菌的潛在毒性。當LPS進入動物組織或在動物組織中產生時，其他酶可能會幫助LPS解毒。中性粒細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞產生脂酶，而酰氧基酰基水解酶（英语：AOAH）（AOAH）則通過從脂質A中去除兩條二級酰基鏈令LPS失活。如果在胃腸外給予LPS，缺乏酰氧基酰基水解酶的小鼠就會產生高滴度的非特異性抗體，延長肝腫大和經歷很長的內毒素耐受性。胃腸外的LPS暴露後，動物可能需要失活LPS來恢復體內平衡[27]。

對健康的影響 编辑

內毒素血症 编辑

內毒素血症是由血中細菌或病灶內細菌釋放出大量內毒素至血液或向血液中輸入大量內毒素污染的液體而引起的一種病理表現[28]，大約有9%的內毒素血症患者會發生多器官功能衰竭等症狀，全球的內毒素血症發生率以每年1.5%的速度增長。

腸源性內毒素血症 (IETM) ，尤其是在宿主-病原體界面（英语：Host–pathogen interaction）的內毒素血症，被認為是酒精性肝炎發展的重要因素。這可能是由於小腸細菌過度生長，以及肝炎引起的腸道通透性增加[29]，腸道革蘭陰性菌產生的內毒素容易進入循環系統，過量的內毒素隨著腸肝循環進入到肝臟[30]。

隨著細菌在血液中繁殖，還可以在病程的後期，觀察到明顯的補體激活[31]。高細菌增殖引發破壞性的內皮損傷也可能導致瀰漫性血管內凝血（DIC）。由於血液供應受損，某些內部器官（例如腎臟，腎上腺和肺）的功能會喪失。皮膚有顯示出血管損傷的作用，通常伴有瘀點、紫癜和瘀斑形式的凝血因子耗竭。肢體也可能受到一定的影響，有時會造成毀滅性的後果，例如因壞疽的形成而需要截肢[31]。而腎上腺的功能喪失會導致腎上腺功能不全（英语：Adrenal insufficiency），腎上腺的額外出血會導致沃特豪斯-弗里德里克森二氏症候群（英语：Waterhouse–Friderichsen syndrome），兩者均可能危及生命。

脂質A可能導致哺乳動物免疫系統不受控制的激活，並且產生多種炎性介質，從而可能導致敗血性休克[14]。這種炎症反應是由Toll樣受體4介導的[14]，後者是心臟及血管細胞膜上革蘭氏陰性菌的脂多糖的近端受體，其下端激活蛋白包括p38絲裂原活化蛋白激酶 (p38MAPK)、氨基末端激酶 (JNK) 和胞外信號調節激酶 (ERK) 等，負責免疫系統細胞的活化。這些炎性介質對血管內皮層的損害，可以導致毛細血管滲漏綜合徵 (capillary leak syndrome) 、血管擴張和心臟功能下降[31]。

研究表明，促炎性細胞因子如腫瘤壞死因子-α (TNF-α) 和白細胞介素-1β (IL-1β) 的過度釋放可能是內毒素血症導致心功能障礙的主要原因[32]。IL-1β 和TNF-α 均能引起血壓降低和休克，導致濃度依賴型的心肌細胞收縮性抑制，這兩種因子有可能通過協同作用，引起與內毒素血症有關聯的心肌抑制[33]。內毒素血症患者的組織損傷和多器官損傷與細胞內線粒體的功能紊亂有密不可分的聯繫[34]。內毒素血症時，TNF-α受體激活線粒體凋亡信號，在線粒體損傷初期，線粒體磷脂雙分子層膜的滲透性改變，呈持久的高通透性狀態，一些離子內流使得線粒體膜電位異常，引致破裂。最終導致線粒體凋亡，造成心肌細胞能量供應不足，進而導致心肌細胞缺失，引起心功能障礙[35]。嚴重的內毒素血症和敗血性休克與細胞內鈣離子穩態的變化有關，通常伴隨著收縮期細胞內鈣離子濃度的減少和心肌收縮的減弱。

與肥胖的關係 编辑

有研究表明，內毒素負荷增加是某些與肥胖有關的患者群體的致病原因，內毒素負荷增加是由於腸道內產生內毒素的細菌數量增加所致[36][37][38] 。其他研究表明，從大腸桿菌中純化出的內毒素在註射入無菌模式生物後，可以誘導肥胖和胰島素的抵抗[39]。最近的一項研究發現，陰溝腸桿菌（英语：Enterobacter cloacae）B29對人類患者的肥胖和胰島素抵抗具有潛在的作用[40] 。內毒素與肥胖症相關聯的推測機制是內毒素誘導炎症介導的途徑。埃希氏菌屬和腸桿菌屬是與內毒素相關的肥胖影響有關的細菌屬。

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十一月 04, 2023
脂多糖, 此條目目前正依照英語維基百科上的内容进行翻译, 2019年11月1日, 如果您擅长翻译, 並清楚本條目的領域, 欢迎协助翻譯, 改善或校对本條目, 此外, 长期闲置, 未翻譯或影響閱讀的内容可能会被移除, 目前的翻译进度为, 维基百科中的醫學内容仅供参考, 並不能視作專業意見, 如需獲取醫療幫助或意見, 请咨询专业人士, 詳見醫學聲明, 脂多醣, lipopolysaccharide, 是由脂肪及含o, 抗原, 外核, 內核的多醣藉共價鍵相連組成的大型分子, 脂多醣是革蘭氏陰性細菌外膜的主要組成部分, 提. 此條目目前正依照英語維基百科上的内容进行翻译 2019年11月1日 如果您擅长翻译 並清楚本條目的領域 欢迎协助翻譯 改善或校对本條目 此外 长期闲置 未翻譯或影響閱讀的内容可能会被移除 目前的翻译进度为 20 维基百科中的醫學内容仅供参考 並不能視作專業意見 如需獲取醫療幫助或意見 请咨询专业人士 詳見醫學聲明 脂多醣 Lipopolysaccharide LPS 是由脂肪及含O 抗原 外核 內核的多醣藉共價鍵相連組成的大型分子 脂多醣是革蘭氏陰性細菌外膜的主要組成部分 提供並保持細菌結構的完整性 保護細菌的細胞膜抵抗某些化學物質的攻擊 脂多糖是一種內毒素 可引起強烈免疫反應 脂多糖在人體內 會結合到細胞膜上的脂多醣受體複合體 CD14 英语 CD14 TLR4 MD 2 英语 Lymphocyte antigen 96 上 促進炎性細胞分泌多種細胞因子 脂多糖 目录 1 發現過程 2 結構 2 1 脂寡糖 3 功能 3 1 細菌方面 3 2 對感染革蘭氏陰性細菌宿主的生物影響 3 2 1 免疫反應 4 生物合成過程 5 運輸過程 6 修飾 7 對健康的影響 7 1 內毒素血症 7 2 與肥胖的關係 8 参考文獻發現過程 编辑LPS的毒性是由李察 菲佛 英语 Richard Friedrich Johannes Pfeiffer 首次發現的 並認為是被細菌釋放到周圍環境中的內毒素 平常保存在細菌細胞內 僅在破壞細菌細胞壁後才會被釋放 1 84 隨後的研究表明 從革蘭氏陰性微生物中釋放LPS 不一定需要破壞細菌細胞壁 反而LPS可作為膜小泡運輸 英语 Membrane vesicle trafficking 正常生理活動的一部分 以OMVs 英语 Bacterial outer membrane vesicles 形式分泌出來 包含着其他致病因子 英语 Virulence factor 和蛋白質 2 如今 內毒素通常與LPS同義 3 不過仍有一些與LPS不相關的內毒素 例如革蘭氏陽性的蘇雲金芽孢桿菌所分泌的bt毒蛋白 英语 delta endotoxin 結構 编辑 nbsp 脂多糖的結構脂多糖通常由三部分组成 多糖鏈 又稱多聚O抗原 鏈 O polysaccharide 是細菌菌體抗原的抗原決定簇 由多個寡糖重復單位組成 通常由1至6個糖殘基重復單位構成 具有很高的可變性 僅在大腸桿菌中就有170多種不同的多糖鏈已被報道 4 5 但多糖鏈並不存在於所有的革蘭氏陰性菌中 其在某些革蘭氏陰性菌中是缺乏的 如腦膜炎雙球菌和博德氏菌屬 這種不存在多糖鏈的脂多糖有時也被叫做脂寡糖 6 多糖鏈存在與否決定LPS是粗糙或光滑 標準長度的多糖鏈會使LPS光滑 而缺少或減少多糖鏈則會使LPS變得粗糙 7 具有粗糙LPS的細菌通常具有比疏水性抗生素更滲透的細胞膜 因為粗糙LPS更具疏水性 8 核心多糖 英语 Core oligosaccharide 在結構上分為內核心寡糖和外核心寡糖 其中內核心寡糖由3個KDO 英语 3 Deoxy D manno oct 2 ulosonic acid 結構和3個庚醣結構組成 9 10 許多細菌的LPS核心多糖還包含非碳水化合物成分 例如磷酸鹽 氨基酸和乙醇胺取代基等 綠膿桿菌在革蘭氏陰性菌中具有最磷酸化的內核心寡糖 LD Hep残基HepI被3個磷酸殘基和1個PEtN修飾 而另一個LD Hep残基HepII則被3個磷酸殘基和1個氨基甲酰基 Cm 修飾 11 脂質A 是細菌內毒素活性的根源 並且幫助脂多糖分子錨定在外膜上 12 與多糖鏈不同 脂質A和核心寡糖是具有LPS的革蘭氏陰性菌均會存在的結構 絕大多數脂質A是由一個葡萄糖胺二糖構成的 其中大腸桿菌的脂質A在第1和4位點被磷酸化 在2和2位點各有一條脂肪酰鏈 在3和3位點上各有一條酯鏈 並且在二糖骨幹上的2和3的主酯鏈上會再次酯化 連接一條次級脂肪酸鏈 這種結構通常在革蘭氏陰性菌中 只會在各脂肪酸鏈所在的二糖主骨幹的位點上會有所差異 脂質A可被宿主血清中的LPS結合蛋白 LBP 探查到 這依賴於分化輔助因子14 CD14 和骨髓分化因子2 MD2 然後被調理素受體CD14識別 形成一個三元復合物 隨後這個復合物激活Toll樣受體4 TLR4 從而引發信號級聯反應 導致細胞因子和凝血因子的產生 以及CAMPs和其他刺激性分子的分泌 CAMPs會通過與帶負電的脂質A磷酸基團結合來幫助確定入侵的病原體 最終導致細胞的裂解和死亡 11 脂寡糖 编辑 脂寡糖 Lipooligosaccharides LOS 是脂多糖的相對不常見結構 LOS是在某些類型的革蘭氏陰性細菌外膜中發現的醣脂 例如奈瑟菌屬和嗜血桿菌屬 該術語與細菌LPS的低分子量形式同義 13 LOS在維持革蘭氏陰性細菌外膜的完整性和功能性方面起著核心作用 脂寡糖在某些細菌感染的發病機理中起著重要的作用 因為它們能夠充當免疫調節劑 13 此外 LOS分子負責一些細菌菌株展示其分子擬態和抗原變異 英语 Antigenic variation 的能力 有助逃避宿主的免疫防禦系統 從而提升細菌菌株的病毒性 脂寡糖缺乏多糖鏈 僅具有基於脂質A的外膜錨定部分和寡糖核心 14 在腦膜炎雙球菌的情況下 分子的脂質A部分具有對稱結構 內核心寡糖由KDO和庚糖部分組成 而外核心寡糖則取決於細菌的分型 13 14 脂寡糖是指細菌中脂多醣的低分子量形式 可分為兩種形式 高分子量形式 Mr或平滑 具有高分子量 重複多糖O鏈 而低分子量形式 低Mr或粗糙 則缺少O鏈 但有短的寡糖取代其位置 13 功能 编辑細菌方面 编辑 脂多糖是大多數革蘭氏陰性細菌胞膜的主要成分 為細菌的結構完整性做出了巨大貢獻 正因為革蘭氏陰性菌的外膜有大量脂多糖分子 才使得其細胞膜具有獨特的難滲透性 有效幫助細菌细胞應對外界有害刺激 使胞膜免受某些化學攻擊 此外 脂多糖還增加了細胞膜的負電荷 並有助於穩定整個胞膜的結構 這對於許多革蘭氏陰性細菌至關重要 然而脂多糖在某些革蘭氏陰性細菌中並無巨大重要性 例如腦膜炎雙球菌 卡他莫拉菌 英语 Moraxella catarrhalis 和鮑氏不動桿菌 15 LPS會引起動物免疫系統的強烈反應 它還涉及細菌生態學的非致病性方面 包括表面粘附現象 噬菌體敏感性以及與天敵的相互作用 脂多糖是構建Pla 英语 Omptin 活性必需的東西 然而平滑的脂多糖在空間上會阻礙到Pla 對感染革蘭氏陰性細菌宿主的生物影響 编辑 免疫反應 编辑 LPS是典型的內毒素 因為它在許多細胞類型中 尤其是在單核細胞 樹突狀細胞 巨噬細胞和B細胞中結合了CD14 英语 CD14 TLR4 髓樣分化蛋白2 英语 Lymphocyte antigen 96 受體複合物 從而促進促炎性細胞因子 一氧化氮和類花生酸的分泌 16 作為細胞應激反應的一部分 超氧化物是在各種細胞類型中被誘導的主要活性氧之一 當中會表達類鐸受體 同時 LPS也是外源的熱原 英语 Pyrogen 即導致發燒的物質 這對於革蘭氏陰性細菌至關重要 因為這些分子成為新的抗微生物剂劑的候選靶標 17 此外 LPS對許多轉錄因子的激活作用是一直處於實驗研究狀態的議題 LPS還會產生與敗血性休克有關的多種介體 人類對LPS的敏感性比其他動物高 1mg kg的劑量就會令人類休克 但是小鼠最多可以耐受比其多一千倍的劑量 18 這可能與兩個物種之間循環天然抗體 circulating natural antibodies 水平的差異有關 19 20 生物合成過程 编辑 nbsp 生物合成途徑 Wzy依賴途徑 O抗原的生物合成已知有三種途徑 第一是Wzy依賴途徑 第二是ABC轉運蛋白依賴途徑 而第三則是合成酶依賴途徑 前兩個途徑很常見 而合成酶依賴途徑則不常見 然而三通路有類似的起始反應 形成十一異戊二烯焦磷酸 Und PP 並連接糖 通常由WecA和GlcNAc 1P轉運酶催化 形成Und PP GlcNAc 11 在Wzy依賴途徑中 O抗原亞基通過Wzx翻轉酶 跨越內膜來移位至外周胞質中 再通過Wzy進行聚合 並由Wzz調節最終的O抗原鏈長度接著通過WaaL進行連接 接著再通過MsbA形成完整的和已移位的Core Lipid A分子 21 在ABC轉運蛋白依賴途徑中 整個O抗原是在細胞質中組裝的 然後由Wzm和Wzt組成的ABC轉運蛋白轉運出去 Wzm形成膜通道 而Wzt提供了轉運能量 11 在合成酶依賴途徑中 依賴兩種酶WbbE和WbbF 同時通過內膜延長並排出O抗原 11 運輸過程 编辑 nbsp 依賴7個不同的脂多糖運輸蛋白 LptABCDEFG 協同完成運輸 22 透過將細胞內已裝配完整的LPS正確裝配到外膜 使得與脂多糖相關的阻滲 有機溶劑耐受性 疏水性抗生素耐受性及膜通透性等功能得以實現 該運輸系統的作用主要依賴7個不同的脂多糖運輸蛋白 LptABCDEFG 協同完成 整個系統貫穿細菌內膜至外膜 並且由ABC轉運體復合物LptB2FG 胞質內協同轉運蛋白LptA和LptC 以及外膜蛋白復合物LptDE共同構成 首先 細胞內膜上蛋白復合物共同形成ABC轉運體復合物 接收由MsbA翻轉酶翻轉出內膜的完整脂多糖結構 23 LPS翻轉出內膜的細胞周質面後 會被呈遞給ABC轉運體的LptB2FG 構建出一個針對LPS的信號轉導通路 並且將LPS運輸至周質轉運蛋白LptA C 因本身攜帶有大量的負電荷而會對鄰近的分子間產生靜電排斥力的脂質A 使得LPS能沿LptA LptC進行單向移動 接著 LPS會通過LptA與LptD間的水溶性周質結構 被運輸至位於外膜的b桶狀蛋白LptD的氮端 並且插入LptD的内部 在LptD的碳端桶狀蛋白結構中 由LptD的分子伴侶LptE進行方向調整 使其垂直於外膜 並且在外膜帶正電荷的Mg2 的幫助下完成在LptD蛋白中的側向移動過程 最終 LPS成功裝配到外膜上 24 25 修飾 编辑通過修飾LPS 可以呈現特定的糖結構 這些可以被能夠抑制LPS毒素的LPS識別 抑或被使用這些糖結構 添加更多特定糖的糖基轉移酶 英语 Glycosyltransferase 識別 有研究顯示 腸中的一種鹼性磷酸酶可以通過去除LPS中碳水化合物上的兩個磷酸基團 使LPS解毒 26 這可能是一種適應機制 可幫助宿主管理小腸中革蘭氏陰性細菌的潛在毒性 當LPS進入動物組織或在動物組織中產生時 其他酶可能會幫助LPS解毒 中性粒細胞 巨噬細胞和樹突狀細胞產生脂酶 而酰氧基酰基水解酶 英语 AOAH AOAH 則通過從脂質A中去除兩條二級酰基鏈令LPS失活 如果在胃腸外給予LPS 缺乏酰氧基酰基水解酶的小鼠就會產生高滴度的非特異性抗體 延長肝腫大和經歷很長的內毒素耐受性 胃腸外的LPS暴露後 動物可能需要失活LPS來恢復體內平衡 27 對健康的影響 编辑內毒素血症 编辑 內毒素血症是由血中細菌或病灶內細菌釋放出大量內毒素至血液或向血液中輸入大量內毒素污染的液體而引起的一種病理表現 28 大約有9 的內毒素血症患者會發生多器官功能衰竭等症狀 全球的內毒素血症發生率以每年1 5 的速度增長 腸源性內毒素血症 IETM 尤其是在宿主 病原體界面 英语 Host pathogen interaction 的內毒素血症 被認為是酒精性肝炎發展的重要因素 這可能是由於小腸細菌過度生長 以及肝炎引起的腸道通透性增加 29 腸道革蘭陰性菌產生的內毒素容易進入循環系統 過量的內毒素隨著腸肝循環進入到肝臟 30 隨著細菌在血液中繁殖 還可以在病程的後期 觀察到明顯的補體激活 31 高細菌增殖引發破壞性的內皮損傷也可能導致瀰漫性血管內凝血 DIC 由於血液供應受損 某些內部器官 例如腎臟 腎上腺和肺 的功能會喪失 皮膚有顯示出血管損傷的作用 通常伴有瘀點 紫癜和瘀斑形式的凝血因子耗竭 肢體也可能受到一定的影響 有時會造成毀滅性的後果 例如因壞疽的形成而需要截肢 31 而腎上腺的功能喪失會導致腎上腺功能不全 英语 Adrenal insufficiency 腎上腺的額外出血會導致沃特豪斯 弗里德里克森二氏症候群 英语 Waterhouse Friderichsen syndrome 兩者均可能危及生命 脂質A可能導致哺乳動物免疫系統不受控制的激活 並且產生多種炎性介質 從而可能導致敗血性休克 14 這種炎症反應是由Toll樣受體4介導的 14 後者是心臟及血管細胞膜上革蘭氏陰性菌的脂多糖的近端受體 其下端激活蛋白包括p38絲裂原活化蛋白激酶 p38MAPK 氨基末端激酶 JNK 和胞外信號調節激酶 ERK 等 負責免疫系統細胞的活化 這些炎性介質對血管內皮層的損害 可以導致毛細血管滲漏綜合徵 capillary leak syndrome 血管擴張和心臟功能下降 31 研究表明 促炎性細胞因子如腫瘤壞死因子 a TNF a 和白細胞介素 1b IL 1b 的過度釋放可能是內毒素血症導致心功能障礙的主要原因 32 IL 1b 和TNF a 均能引起血壓降低和休克 導致濃度依賴型的心肌細胞收縮性抑制 這兩種因子有可能通過協同作用 引起與內毒素血症有關聯的心肌抑制 33 內毒素血症患者的組織損傷和多器官損傷與細胞內線粒體的功能紊亂有密不可分的聯繫 34 內毒素血症時 TNF a受體激活線粒體凋亡信號 在線粒體損傷初期 線粒體磷脂雙分子層膜的滲透性改變 呈持久的高通透性狀態 一些離子內流使得線粒體膜電位異常 引致破裂 最終導致線粒體凋亡 造成心肌細胞能量供應不足 進而導致心肌細胞缺失 引起心功能障礙 35 嚴重的內毒素血症和敗血性休克與細胞內鈣離子穩態的變化有關 通常伴隨著收縮期細胞內鈣離子濃度的減少和心肌收縮的減弱 與肥胖的關係 编辑 有研究表明 內毒素負荷增加是某些與肥胖有關的患者群體的致病原因 內毒素負荷增加是由於腸道內產生內毒素的細菌數量增加所致 36 37 38 其他研究表明 從大腸桿菌中純化出的內毒素在註射入無菌模式生物後 可以誘導肥胖和胰島素的抵抗 39 最近的一項研究發現 陰溝腸桿菌 英语 Enterobacter cloacae B29對人類患者的肥胖和胰島素抵抗具有潛在的作用 40 內毒素與肥胖症相關聯的推測機制是內毒素誘導炎症介導的途徑 埃希氏菌屬和腸桿菌屬是與內毒素相關的肥胖影響有關的細菌屬 参考文獻 编辑 Parija SC Textbook of Microbiology amp Immunology India Elsevier Jan 1 2009 2019 11 02 ISBN 978 8131221631 原始内容存档于2016 12 03 Kulp A Kuehn MJ Biological functions and biogenesis of secreted bacterial outer membrane vesicles Annu Rev Microbiol 2010 64 163 84 PMC 3525469 nbsp PMID 20825345 doi 10 1146 annurev micro 091208 073413 Rietschel ET Kirikae T Schade FU Mamat U Schmidt G Loppnow H Ulmer AJ Zahringer U Seydel U Di Padova F Bacterial endotoxin molecular relationships of structure to activity and function FASEB J 1994 8 2 217 25 PMID 8119492 doi 10 1096 fasebj 8 2 8119492 原始内容存档于2013 11 25 Whitfield C Trent MS Biosynthesis and export of bacterial lipopolysaccharides Annual review of biochemistry 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4d 使用 accessdate 需要含有 url 帮助 Moreno Navarrete JM Ortega F Serino M Luche E Waget A Pardo G Salvador J Ricart W Fruhbeck G Burcelin R Fernandez Real JM Circulating lipopolysaccharide binding protein LBP as a marker of obesity related insulin resistance Int J Obes Lond 2012 36 11 1442 9 PMID 22184060 doi 10 1038 ijo 2011 256 Lepper PM Schumann C Triantafilou K Rasche FM Schuster T Frank H Schneider EM Triantafilou M von Eynatten M Association of lipopolysaccharide binding protein and coronary artery disease in men J Am Coll Cardiol 2007 50 1 25 31 PMID 17601541 doi 10 1016 j jacc 2007 02 070 Ruiz AG Casafont F Crespo J Cayon A Mayorga M Estebanez A Fernadez Escalante JC Pons Romero F Lipopolysaccharide binding protein plasma levels and liver TNF alpha gene expression in obese patients evidence for the potential role of endotoxin in the pathogenesis of non alcoholic steatohepatitis Obes Surg 2007 17 10 1374 80 PMID 18000721 doi 10 1007 s11695 007 9243 7 Cani PD Amar J Iglesias MA Poggi M Knauf C Bastelica D Neyrinck AM Fava F Tuohy KM Chabo C Waget A Delmee E Cousin B Sulpice T Chamontin B Ferrieres J Tanti JF Gibson GR Casteilla L Delzenne NM Alessi MC Burcelin R Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance Diabetes 2007 56 7 1761 72 PMID 17456850 doi 10 2337 db06 1491 Fei N Zhao L An opportunistic pathogen isolated from the gut of an obese human causes obesity in germfree mice ISME J December 2012 7 4 880 4 PMC 3603399 nbsp PMID 23235292 doi 10 1038 ismej 2012 153 取自 https zh wikipedia org w index php title 脂多糖 amp oldid 78973822 O抗原, 维基百科，wiki，书籍，书籍，图书馆，

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