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Toll样受体

十月 05, 2023

類鐸受体（英語：Toll-like receptors，缩写TLR，或译为類鐸受體）是單次跨膜蛋白（英语：Single-pass membrane protein），识别侵入体内的微生物进而激活免疫细胞的反应，在先天性免疫系统中起关键作用。Toll样受体是模式识别受体（pattern recognition receptors，PRR）的一类，识别与宿主不同的病原体分子。这些分子被统称为病原相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMP）[1][2]。但是，也有一些例外情况。在脊椎动物（包括鱼类、两栖类、 哺乳类、鸟类、爬虫类）以及无脊椎动物（如昆虫果蝇已被广泛研究）发现有Toll样受体。在细菌和植物以及更高的生物界中也发现有Toll样受体。所以，Toll样受体是最古老最保守的免疫系统的组成部分，也被称作原始模式识别受体，因为它们在免疫系统的其他部分之前演变，尤其是在后天免疫系统之前。

Toll样受体TLR3的弧形富亮氨酸重复区域

「類鐸受體」這個名稱是來自於1985年在黑腹果蠅體內發現的鐸基因[3]。「鐸」來自於的德文的「德語：toll」，為嘆詞。當時研究人員在發現時說出一句「這太棒了！」（"Das ist ja toll!"〉，因此而得名[4]。

发现 编辑

Toll样受体最早在黑腹果蠅中以基因的形式被發现，该基因對於果蝇胚胎發育過程中的背腹轴起到控制作用。

Toll样受体数据库 编辑

TollML: TollML数据库是目前唯一的关于Toll样受体氨基酸序列水平上的Motifs的数据库。所有已知蛋白质序列的Toll样受体首先被划分为信号肽、胞外域穿膜域和胞内域４个结构单位；每个胞外域再被划分为单个的亮氨酸富集重复序列；每个亮氨酸富集重复序列进而被划分为高度保守区和可变区。所有划分都通过半手动进行。[5]

Toll样受体家族 编辑

TLR1、2、6可识别细菌脂蛋白（lipoprotein）成分；TLR4在細胞膜上识别LPS及病毒膜蛋白；TLR5识别细菌鞭毛蛋白Flagellin（細菌鞭毛上主要組成蛋白質）。而核酸特异性TLR一般位于内体，TLR3在細胞質的囊泡中，识别双链RNA（Double-stranded RNA，dsRNA）；TLR7、8识别单链RNA（singlestranded RNA，ssRNA）；TLR9则在細胞質的囊泡中特异性识别游离核酸中未甲基化CpG序列。此种识别过程中，核酸并非微生物所独有，因此响应核酸刺激的TLR可能错误识别自身分子，而引起自身炎症或自身免疫疾病[6]。

配体 编辑

信号传递 编辑

TLR合成于内质网，并运输至质膜或内体膜发挥作用，其中未受刺激时TLR9稳定存在于内质网，而MyD88存在于细胞质，激活后TLR9经高尔基体转移至细胞膜，再经内吞途径进入内体，与MyD88共同融合至含游离核酸内体区域。若中断TLR9内吞过程而将其人工定位于细胞膜表面，则会暴露TLR9于大量胞外游离核酸，可导致致命炎症反应，因此TLR9等核酸识别受体一般定位于内体以防止识别自身核酸片段[7][8]。

TLR通路有许多，以下以TLR9激活NF-κB核异味为例。TLR9进入内体后，胰岛素调节膜氨基肽酶（insulin-regulated aminopeptidase）及溶酶体半胱氨酸蛋白酶（lysosomal cysteine proteases，cathepsin S）对其进行蛋白水解切割（proteolytic cleavage）后，启动下游信号转导机制，募集白介素1受体蛋白激酶（interleukin1-receptor-associated kinase，IRAK），接着一般以MyD88-IRAK4-IRAK2形式组成骨髓分化小体（Myddosome），亦称死亡区域蛋白。Myddosome激活IKK以磷酸化核因子κB抑制剂（inhibitor of nuclear factor kappa B，IκB）两个特定丝氨酸残基。由S期激酶相关蛋白1（S-phase kinaseassociated protein 1，Skp1）、Cullin蛋白1（Cullin 1，Cul1）及F框蛋白（F-box protein）三者组成的SCF蛋白泛素连接酶复合物（Skp, Cullin, F-box containing ubiquitin ligase complex）若含β-转导重复相容蛋白（β-transducin repeat-containing protein，β-TrCP），则称为SCFβ-TrCP。未受游离核酸刺激时，NF-κB与其抑制蛋白IκB紧密结合，存在于细胞质，IκB掩盖NF-κB的核定位序列使其无法启动转录程序，而一旦IκB磷酸化，SCFβ-TrCP则会识别、泛素化并降解IκB，暴露NF-κB核定位信号，使其易位至细胞核并结合DNA，启动促炎细胞因子转录程序[9]。

TLR9激活过程引起内体膨胀酸化成熟并产生活性氧，诱导丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen-Activated Protein Kinase，MAPK）p38磷酸化进而刺激p65亚基磷酸化，促进下游促炎细胞因子转录与翻译。内体酸化是TLR9通路激活的必要条件，利用内体酸化抑制剂可抑制p65亚基磷酸化，降低促炎细胞因子表达，因此，内体酸化有望成为抑制游离核酸激活炎症通路的新靶点[10]。

作用 编辑

参看 编辑

参考文献 编辑

  1. ^ Akira S, Takeda K, Kaisho T. Toll-like receptors: critical proteins linking innate and acquired immunity. Nat Immunol. 2001 Aug;2(8):675-80.
  2. ^ West AP, Koblansky AA, Ghosh S. Recognition and signaling by toll-like receptors. Annu Rev Cell Dev Biol. 2006;22:409-37.
  3. ^ Hansson GK, Edfeldt K. Toll to be paid at the gateway to the vessel wall. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2005, 25 (6): 1085–7 [2015-03-23]. PMID 15923538. doi:10.1161/01.ATV.0000168894.43759.47. （原始内容于2007-10-11）. 
  4. ^ Ärzteblatt, Deutscher Ärzteverlag GmbH, Redaktion Deutsches. Toll-like-Rezeptoren: Neue Zielstruktur für immunstimulierende Medikamente. Deutsches Ärzteblatt. 2007-04-20 [2020-04-19]. （原始内容于2020-05-14）. 
  5. ^ Jing Gong, Tiandi Wei, Ning Zhang, Ferdinand Jamitzky, Wolfgang M. Heckl, Shaila C. Rössle, Robert W. Stark: TollML: a Database of Toll-likeReceptor Structural Motifs. J. Mol. Model., 2010, 16(7):1283-1289. 网址：http://tollml.lrz.de （页面存档备份，存于互联网档案馆）
  6. ^ Fitzgerald, Katherine A.; Kagan, Jonathan C. Toll-like Receptors and the Control of Immunity. Cell. 2020-03, 180 (6). ISSN 0092-8674. doi:10.1016/j.cell.2020.02.041. 
  7. ^ De Leo, Maria Giovanna; Staiano, Leopoldo; Vicinanza, Mariella; Luciani, Alessandro; Carissimo, Annamaria; Mutarelli, Margherita; Di Campli, Antonella; Polishchuk, Elena; Di Tullio, Giuseppe; Morra, Valentina; Levtchenko, Elena. Autophagosome–lysosome fusion triggers a lysosomal response mediated by TLR9 and controlled by OCRL. Nature Cell Biology. 2016-07-11, 18 (8). ISSN 1465-7392. doi:10.1038/ncb3386. 
  8. ^ Marongiu, Laura; Gornati, Laura; Artuso, Irene; Zanoni, Ivan; Granucci, Francesca. Below the surface: The inner lives of TLR4 and TLR9. Journal of Leukocyte Biology. 2019-03-22, 106 (1). ISSN 1938-3673. doi:10.1002/jlb.3mir1218-483rr. 
  9. ^ Li, Xiaoxia; Stark, George R. NFκB-dependent signaling pathways. Experimental Hematology. 2002-04, 30 (4). ISSN 0301-472X. doi:10.1016/s0301-472x(02)00777-4. 
  10. ^ Benns, Jonathan M.; Choi, Joon-Sig; Mahato, Ram I.; Park, Jong-Sang; Kim, Sung Wan. pH-Sensitive Cationic Polymer Gene Delivery Vehicle:  N-Ac-poly(<scp>l</scp>-histidine)-graft-poly(<scp>l</scp>-lysine) Comb Shaped Polymer. Bioconjugate Chemistry. 2000-09-01, 11 (5). ISSN 1043-1802. doi:10.1021/bc0000177. 

十月 05, 2023
toll样受体, 類鐸受体, 英語, toll, like, receptors, 缩写tlr, 或译为類鐸受體, 是單次跨膜蛋白, 英语, single, pass, membrane, protein, 识别侵入体内的微生物进而激活免疫细胞的反应, 在先天性免疫系统中起关键作用, 是模式识别受体, pattern, recognition, receptors, 的一类, 识别与宿主不同的病原体分子, 这些分子被统称为病原相关分子模式, pathogen, associated, molecular, patt. 類鐸受体 英語 Toll like receptors 缩写TLR 或译为類鐸受體 是單次跨膜蛋白 英语 Single pass membrane protein 识别侵入体内的微生物进而激活免疫细胞的反应 在先天性免疫系统中起关键作用 Toll样受体是模式识别受体 pattern recognition receptors PRR 的一类 识别与宿主不同的病原体分子 这些分子被统称为病原相关分子模式 pathogen associated molecular patterns PAMP 1 2 但是 也有一些例外情况 在脊椎动物 包括鱼类 两栖类 哺乳类 鸟类 爬虫类 以及无脊椎动物 如昆虫果蝇已被广泛研究 发现有Toll样受体 在细菌和植物以及更高的生物界中也发现有Toll样受体 所以 Toll样受体是最古老最保守的免疫系统的组成部分 也被称作原始模式识别受体 因为它们在免疫系统的其他部分之前演变 尤其是在后天免疫系统之前 Toll样受体TLR3的弧形富亮氨酸重复区域 類鐸受體 這個名稱是來自於1985年在黑腹果蠅體內發現的鐸基因 3 鐸 來自於的德文的 德語 toll 為嘆詞 當時研究人員在發現時說出一句 這太棒了 Das ist ja toll 因此而得名 4 目录 1 发现 2 Toll样受体数据库 3 Toll样受体家族 4 配体 5 信号传递 6 作用 7 参看 8 参考文献发现 编辑Toll样受体最早在黑腹果蠅中以基因的形式被發现 该基因對於果蝇胚胎發育過程中的背腹轴起到控制作用 Toll样受体数据库 编辑TollML TollML数据库是目前唯一的关于Toll样受体氨基酸序列水平上的Motifs的数据库 所有已知蛋白质序列的Toll样受体首先被划分为信号肽 胞外域穿膜域和胞内域４个结构单位 每个胞外域再被划分为单个的亮氨酸富集重复序列 每个亮氨酸富集重复序列进而被划分为高度保守区和可变区 所有划分都通过半手动进行 5 Toll样受体家族 编辑TLR1 2 6可识别细菌脂蛋白 lipoprotein 成分 TLR4在細胞膜上识别LPS及病毒膜蛋白 TLR5识别细菌鞭毛蛋白Flagellin 細菌鞭毛上主要組成蛋白質 而核酸特异性TLR一般位于内体 TLR3在細胞質的囊泡中 识别双链RNA Double stranded RNA dsRNA TLR7 8识别单链RNA singlestranded RNA ssRNA TLR9则在細胞質的囊泡中特异性识别游离核酸中未甲基化CpG序列 此种识别过程中 核酸并非微生物所独有 因此响应核酸刺激的TLR可能错误识别自身分子 而引起自身炎症或自身免疫疾病 6 配体 编辑信号传递 编辑TLR合成于内质网 并运输至质膜或内体膜发挥作用 其中未受刺激时TLR9稳定存在于内质网 而MyD88存在于细胞质 激活后TLR9经高尔基体转移至细胞膜 再经内吞途径进入内体 与MyD88共同融合至含游离核酸内体区域 若中断TLR9内吞过程而将其人工定位于细胞膜表面 则会暴露TLR9于大量胞外游离核酸 可导致致命炎症反应 因此TLR9等核酸识别受体一般定位于内体以防止识别自身核酸片段 7 8 TLR通路有许多 以下以TLR9激活NF kB核异味为例 TLR9进入内体后 胰岛素调节膜氨基肽酶 insulin regulated aminopeptidase 及溶酶体半胱氨酸蛋白酶 lysosomal cysteine proteases cathepsin S 对其进行蛋白水解切割 proteolytic cleavage 后 启动下游信号转导机制 募集白介素1受体蛋白激酶 interleukin1 receptor associated kinase IRAK 接着一般以MyD88 IRAK4 IRAK2形式组成骨髓分化小体 Myddosome 亦称死亡区域蛋白 Myddosome激活IKK以磷酸化核因子kB抑制剂 inhibitor of nuclear factor kappa B IkB 两个特定丝氨酸残基 由S期激酶相关蛋白1 S phase kinaseassociated protein 1 Skp1 Cullin蛋白1 Cullin 1 Cul1 及F框蛋白 F box protein 三者组成的SCF蛋白泛素连接酶复合物 Skp Cullin F box containing ubiquitin ligase complex 若含b 转导重复相容蛋白 b transducin repeat containing protein b TrCP 则称为SCFb TrCP 未受游离核酸刺激时 NF kB与其抑制蛋白IkB紧密结合 存在于细胞质 IkB掩盖NF kB的核定位序列使其无法启动转录程序 而一旦IkB磷酸化 SCFb TrCP则会识别 泛素化并降解IkB 暴露NF kB核定位信号 使其易位至细胞核并结合DNA 启动促炎细胞因子转录程序 9 TLR9激活过程引起内体膨胀酸化成熟并产生活性氧 诱导丝裂原活化蛋白激酶 Mitogen Activated Protein Kinase MAPK p38磷酸化进而刺激p65亚基磷酸化 促进下游促炎细胞因子转录与翻译 内体酸化是TLR9通路激活的必要条件 利用内体酸化抑制剂可抑制p65亚基磷酸化 降低促炎细胞因子表达 因此 内体酸化有望成为抑制游离核酸激活炎症通路的新靶点 10 作用 编辑参看 编辑病原相关分子模式 免疫佐剂 Toll基因家族参考文献 编辑 Akira S Takeda K Kaisho T Toll like receptors critical proteins linking innate and acquired immunity Nat Immunol 2001 Aug 2 8 675 80 West AP Koblansky AA Ghosh S Recognition and signaling by toll like receptors Annu Rev Cell Dev Biol 2006 22 409 37 Hansson GK Edfeldt K Toll to be paid at the gateway to the vessel wall Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005 25 6 1085 7 2015 03 23 PMID 15923538 doi 10 1161 01 ATV 0000168894 43759 47 原始内容存档于2007 10 11 Arzteblatt Deutscher Arzteverlag GmbH Redaktion Deutsches Toll like Rezeptoren Neue Zielstruktur fur immunstimulierende Medikamente Deutsches Arzteblatt 2007 04 20 2020 04 19 原始内容存档于2020 05 14 Jing Gong Tiandi Wei Ning Zhang Ferdinand Jamitzky Wolfgang M Heckl Shaila C Rossle Robert W Stark TollML a Database of Toll likeReceptor Structural Motifs J Mol Model 2010 16 7 1283 1289 网址 http tollml lrz de 页面存档备份 存于互联网档案馆 Fitzgerald Katherine A Kagan Jonathan C Toll like Receptors and the Control of Immunity Cell 2020 03 180 6 ISSN 0092 8674 doi 10 1016 j cell 2020 02 041 De Leo Maria Giovanna Staiano Leopoldo Vicinanza Mariella Luciani Alessandro Carissimo Annamaria Mutarelli Margherita Di Campli Antonella Polishchuk Elena Di Tullio Giuseppe Morra Valentina Levtchenko Elena Autophagosome lysosome fusion triggers a lysosomal response mediated by TLR9 and controlled by OCRL Nature Cell Biology 2016 07 11 18 8 ISSN 1465 7392 doi 10 1038 ncb3386 Marongiu Laura Gornati Laura Artuso Irene Zanoni Ivan Granucci Francesca Below the surface The inner lives of TLR4 and TLR9 Journal of Leukocyte Biology 2019 03 22 106 1 ISSN 1938 3673 doi 10 1002 jlb 3mir1218 483rr Li Xiaoxia Stark George R NFkB dependent signaling pathways Experimental Hematology 2002 04 30 4 ISSN 0301 472X doi 10 1016 s0301 472x 02 00777 4 Benns Jonathan M Choi Joon Sig Mahato Ram I Park Jong Sang Kim Sung Wan pH Sensitive Cationic Polymer Gene Delivery Vehicle N Ac poly lt scp gt l lt scp gt histidine graft poly lt scp gt l lt scp gt lysine Comb Shaped Polymer Bioconjugate Chemistry 2000 09 01 11 5 ISSN 1043 1802 doi 10 1021 bc0000177 取自 https zh wikipedia org w index php title Toll样受体 amp oldid 78281327, 维基百科，wiki，书籍，书籍，图书馆，

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