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CpG位点

一月 03, 2024

提示：此条目的主题不是CpG寡脱氧核苷酸。

CpG位点（英語：CpG sites，或称为CG位点）是指DNA的某个区域，其上的碱基序列以胞嘧啶接着鸟嘌呤出现。“CpG”是“—C—磷酸—G—”的缩写 ，指磷酸二酯键连接了胞嘧啶和鸟嘌呤，其中C位于5'端而G位于3'端。

在CpG位点中的胞嘧啶可以被甲基化为5-甲基胞嘧啶。在哺乳动物中，基因内CpG位点的甲基化会改变此基因的表达，对这一表达调控的研究是表观遗传学的重要组成部分。涉及添加甲基基团的酶称为DNA甲基转移酶（英语：DNA methyltransferase）。

在哺乳动物中，70%到80%的CpG位点的胞嘧啶是甲基化的。[1]

未甲基化的CpG位点可以被免疫系统的浆细胞样树突状细胞、单核细胞、NK细胞和B细胞上的TLR9（Toll样受体9）识别[2]，来检测体内的微生物感染。

不要混淆CpG位点（左）和C:G配对（右）

在脊椎动物基因组中的出现频率 编辑

 
CpG位点的胞嘧啶被甲基化再脱氨变成胸腺嘧啶的过程

一个被发现已久的现象：相对于正常的随机概率期望，CpG位点在脊椎动物基因组中出现的概率非常低。以人类基因组为例（GC含量约为42%），CpG位点的出现概率应为0.21*0.21 = 4.41%；而人类基因组中CpG的实际含量约为1% -- 这尚未达到随机概率的四分之一。根据E Scarano等的论文[3]，这一现象发生的原因是脊椎动物基因组中CpG的胞嘧啶被甲基化为5-甲基胞嘧啶后再发生脫氨作用变成胸腺嘧啶，从而形成了从C到T的突变，致使CpG位点的出现概率降低。这种现象被称为CG抑制（CG suppression）。

CpG岛 编辑

主条目：CpG岛

CpG岛是一个富含CpG位点的区域，但客观精确描述所谓“富含”的定义尚不明确。通常对于CpG岛的正式定义为：一个长度至少为200bp的片段，其GC含量高于50%，且“观察期望比”（observed-to-expexted）高于60%。

注：观察期望比：即CpG位点的观察值（片段实际含有的CpG位点数目）和“期待值”的比值。“期待值”通常有两种算法：（C*G）/LS[4]或（（C+G）/2）^2/LS[5]。其中，C、G代表胞嘧啶和鸟嘌呤的数目；LS代表片段长度（length of sequence）。

很多哺乳动物基因组中的CpG岛和基因的起始位点相联系[6]。因此，CpG岛的存在对于基因的预测和解释具有帮助作用。

在哺乳动物基因组中，CpG岛的序列长度通常为300-3000bp，在约40%的基因的啟動子附近都有发现[7]。在人基因组中则有约70%的基因啟動子有高CpG含量。如前文提及，CpG位点的实际存在率比随机概率的结果要低得多[5]。

2002年的某研究阐述了CpG岛的预测规则，使用这种规则可以排除一些高GC含量的基因组序列，如Alu重复序列。基于对人21和22号染色体的完全测序研究成果，长度大于500bp、GC含量高于55%、CpG位点“观察期望比”高于65%的DNA序列更有可能是“真正的”CpG岛[8]。

CpG岛以至少达到60%的理论CpG位点含量（可达到4-6%）为特征，而基因组中平均CpG含量只有约1%（CG抑制）。和在基因编码区中的CpG位点不同，在基因正常表达时，位于基因启动子区中的CpG位点往往不会被甲基化；这种现象表明启动子序列中的CpG位点的甲基化很可能导致基因表达被抑制。DNA甲基化和组蛋白修饰是基因铭印的核心过程[9]。大多数组织间或正常样本和癌症样本间的甲基化差异发生在CpG岛附近（CpG island shores）而非CpG岛内部[10]。

 
一种CpG岛形成的假说图解：通过未被甲基化，从而在漫长的进化史上保留下来

在脊椎动物中，CpG岛往往位于基因转录起始位点附近，尤其是持家基因。CpG位点有被甲基化的倾向，借助这种甲基化可以分辨新合成的DNA链和母链，这在DNA序列复制后的最终校对环节起重要作用。甲基化的胞嘧啶容易脱氨转变成胸腺嘧啶，导致T/G错误配对。胸腺嘧啶DNA糖苷酶（英语：Thymine-DNA glycosylase）（TDG）是人类用于修复TG错配的酶。但由于CpG位点的稀少性，TDG在理论上没有足够高的效率来消除这些快速发生的突变。通常认为CpG岛存在的原因是因受如下选择压力导致的：需要相对更高的CpG含量、更低的甲基化水平或是调控基因需要。最近也有研究称大多数的CpG岛是由非选择压力形成的[11]。

甲基化、基因沉默、癌症与老化 编辑

更多信息：DNA甲基化

对位于基因启动子内部CpG位点的甲基化可能导致该基因沉默，这种现象在部分人类肿瘤中表现为抑癌基因的沉默。与之对应的，CpG位点的去甲基化则和某些肿瘤的原癌基因过表达相关[12]。甲基化CpG可能激活B细胞、增加抗体、抑制淋巴细胞凋亡、表达促炎细胞因子及TH1型细胞因子，导致全身性免疫疾病产生，或导致SLE、类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis）等疾病[13]。妊娠过程中CpG浓度过度升高可能导致妊娠毒血症（preeclampsia）、胎儿早产或畸形等问题[14]。

基于衰老和上万个CpG位点的甲基化重要联系，学者已能根据DNA的甲基化情况对人类和黑猩猩的细胞组织寿命进行精确的预测[15]。

CpG寡脱氧核苷酸 编辑

CpG寡脱氧核苷酸（CpG oligodeoxynucleotide，CpG ODN）是人工合成的CpG类似物，具有临床应用价值。CpG ODN自身通过修饰硫代磷酸酯以抗核酸酶降解，提高稳定性，其免疫 刺激功能广泛应用于各种疾病，而其不同类型决定了不同刺激方式，A型CpG（CpG-A）倾向以双链聚集形式存在，主要激活STING通路，留存于人类pDC细胞早期内体，刺激IFN-α形成；B型CpG（CpG-B）倾向以单链形式存在，激活TLR9通路，从早期内体迅速转移到晚期内体，强烈刺激促炎细胞因子产生；C型CpG（CpG-C）则兼具前两者免疫刺激效果[16]。

CpG ODN作为抗原可刺激CD4+及CD8+ T细胞启动增殖分化程序产生免疫反应，因此通过CpG递送的免疫刺激疗法应时而生，CpG佐剂也得到广泛研究[17]。CpG ODN预先刺激可诱导交叉耐受性（cross tolerance），使机体应对LPS感染时产生更强免疫作用[18]。

细胞内炎症信号通路涉及TLR9及NF-κB激活，游离CpG ODN皆可摄取进入内体，但甲基化CpG ODN因未能定位内体TLR9而缺乏免疫活性，无法激活下游通路，因此CpG-B作为炎症治疗靶点具有潜在价值[19]。实验及临床中，不同CpG-B序列在啮齿类与灵长类动物TLR9中特异性也不同：对小鼠而言，其CpG-B特异性序列为5'GACGTT3'，常用CpG1826（5'TCCATCACGTTCCTGACGTT3'）序列；而人类TLR9激活核心序列为5'GTCGTT3'，在临床治疗及人类细胞相关实验中最常用的序列为CpG2006（5'TCGTCGTTTTGTCGTTTTGTCGTT3'）[20]。

参见 编辑

  • TLR9，一种用于探测未甲基化CpG序列的受体
  • 生物钟

参考文献 编辑

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一月 03, 2024
cpg位点, 提示, 此条目的主题不是cpg寡脱氧核苷酸, 英語, sites, 或称为cg位点, 是指dna的某个区域, 其上的碱基序列以胞嘧啶接着鸟嘌呤出现, 磷酸, 的缩写, 指磷酸二酯键连接了胞嘧啶和鸟嘌呤, 其中c位于5, 端而g位于3, 在中的胞嘧啶可以被甲基化为5, 甲基胞嘧啶, 在哺乳动物中, 基因内的甲基化会改变此基因的表达, 对这一表达调控的研究是表观遗传学的重要组成部分, 涉及添加甲基基团的酶称为dna甲基转移酶, 英语, methyltransferase, 在哺乳动物中, 到80, 的的胞. 提示 此条目的主题不是CpG寡脱氧核苷酸 CpG位点 英語 CpG sites 或称为CG位点 是指DNA的某个区域 其上的碱基序列以胞嘧啶接着鸟嘌呤出现 CpG 是 C 磷酸 G 的缩写 指磷酸二酯键连接了胞嘧啶和鸟嘌呤 其中C位于5 端而G位于3 端 在CpG位点中的胞嘧啶可以被甲基化为5 甲基胞嘧啶 在哺乳动物中 基因内CpG位点的甲基化会改变此基因的表达 对这一表达调控的研究是表观遗传学的重要组成部分 涉及添加甲基基团的酶称为DNA甲基转移酶 英语 DNA methyltransferase 在哺乳动物中 70 到80 的CpG位点的胞嘧啶是甲基化的 1 未甲基化的CpG位点可以被免疫系统的浆细胞样树突状细胞 单核细胞 NK细胞和B细胞上的TLR9 Toll样受体9 识别 2 来检测体内的微生物感染 不要混淆CpG位点 左 和C G配对 右 目录 1 在脊椎动物基因组中的出现频率 2 CpG岛 3 甲基化 基因沉默 癌症与老化 4 CpG寡脱氧核苷酸 5 参见 6 参考文献在脊椎动物基因组中的出现频率 编辑 nbsp CpG位点的胞嘧啶被甲基化再脱氨变成胸腺嘧啶的过程一个被发现已久的现象 相对于正常的随机概率期望 CpG位点在脊椎动物基因组中出现的概率非常低 以人类基因组为例 GC含量约为42 CpG位点的出现概率应为0 21 0 21 4 41 而人类基因组中CpG的实际含量约为1 这尚未达到随机概率的四分之一 根据E Scarano等的论文 3 这一现象发生的原因是脊椎动物基因组中CpG的胞嘧啶被甲基化为5 甲基胞嘧啶后再发生脫氨作用变成胸腺嘧啶 从而形成了从C到T的突变 致使CpG位点的出现概率降低 这种现象被称为CG抑制 CG suppression CpG岛 编辑主条目 CpG岛 CpG岛是一个富含CpG位点的区域 但客观精确描述所谓 富含 的定义尚不明确 通常对于CpG岛的正式定义为 一个长度至少为200bp的片段 其GC含量高于50 且 观察期望比 observed to expexted 高于60 注 观察期望比 即CpG位点的观察值 片段实际含有的CpG位点数目 和 期待值 的比值 期待值 通常有两种算法 C G LS 4 或 C G 2 2 LS 5 其中 C G代表胞嘧啶和鸟嘌呤的数目 LS代表片段长度 length of sequence 很多哺乳动物基因组中的CpG岛和基因的起始位点相联系 6 因此 CpG岛的存在对于基因的预测和解释具有帮助作用 在哺乳动物基因组中 CpG岛的序列长度通常为300 3000bp 在约40 的基因的啟動子附近都有发现 7 在人基因组中则有约70 的基因啟動子有高CpG含量 如前文提及 CpG位点的实际存在率比随机概率的结果要低得多 5 2002年的某研究阐述了CpG岛的预测规则 使用这种规则可以排除一些高GC含量的基因组序列 如Alu重复序列 基于对人21和22号染色体的完全测序研究成果 长度大于500bp GC含量高于55 CpG位点 观察期望比 高于65 的DNA序列更有可能是 真正的 CpG岛 8 CpG岛以至少达到60 的理论CpG位点含量 可达到4 6 为特征 而基因组中平均CpG含量只有约1 CG抑制 和在基因编码区中的CpG位点不同 在基因正常表达时 位于基因启动子区中的CpG位点往往不会被甲基化 这种现象表明启动子序列中的CpG位点的甲基化很可能导致基因表达被抑制 DNA甲基化和组蛋白修饰是基因铭印的核心过程 9 大多数组织间或正常样本和癌症样本间的甲基化差异发生在CpG岛附近 CpG island shores 而非CpG岛内部 10 nbsp 一种CpG岛形成的假说图解 通过未被甲基化 从而在漫长的进化史上保留下来在脊椎动物中 CpG岛往往位于基因转录起始位点附近 尤其是持家基因 CpG位点有被甲基化的倾向 借助这种甲基化可以分辨新合成的DNA链和母链 这在DNA序列复制后的最终校对环节起重要作用 甲基化的胞嘧啶容易脱氨转变成胸腺嘧啶 导致T G错误配对 胸腺嘧啶DNA糖苷酶 英语 Thymine DNA glycosylase TDG 是人类用于修复TG错配的酶 但由于CpG位点的稀少性 TDG在理论上没有足够高的效率来消除这些快速发生的突变 通常认为CpG岛存在的原因是因受如下选择压力导致的 需要相对更高的CpG含量 更低的甲基化水平或是调控基因需要 最近也有研究称大多数的CpG岛是由非选择压力形成的 11 甲基化 基因沉默 癌症与老化 编辑更多信息 DNA甲基化 对位于基因启动子内部CpG位点的甲基化可能导致该基因沉默 这种现象在部分人类肿瘤中表现为抑癌基因的沉默 与之对应的 CpG位点的去甲基化则和某些肿瘤的原癌基因过表达相关 12 甲基化CpG可能激活B细胞 增加抗体 抑制淋巴细胞凋亡 表达促炎细胞因子及TH1型细胞因子 导致全身性免疫疾病产生 或导致SLE 类风湿性关节炎 rheumatoid arthritis 等疾病 13 妊娠过程中CpG浓度过度升高可能导致妊娠毒血症 preeclampsia 胎儿早产或畸形等问题 14 基于衰老和上万个CpG位点的甲基化重要联系 学者已能根据DNA的甲基化情况对人类和黑猩猩的细胞组织寿命进行精确的预测 15 CpG寡脱氧核苷酸 编辑CpG寡脱氧核苷酸 CpG oligodeoxynucleotide CpG ODN 是人工合成的CpG类似物 具有临床应用价值 CpG ODN自身通过修饰硫代磷酸酯以抗核酸酶降解 提高稳定性 其免疫 刺激功能广泛应用于各种疾病 而其不同类型决定了不同刺激方式 A型CpG CpG A 倾向以双链聚集形式存在 主要激活STING通路 留存于人类pDC细胞早期内体 刺激IFN a形成 B型CpG CpG B 倾向以单链形式存在 激活TLR9通路 从早期内体迅速转移到晚期内体 强烈刺激促炎细胞因子产生 C型CpG CpG C 则兼具前两者免疫刺激效果 16 CpG ODN作为抗原可刺激CD4 及CD8 T细胞启动增殖分化程序产生免疫反应 因此通过CpG递送的免疫刺激疗法应时而生 CpG佐剂也得到广泛研究 17 CpG ODN预先刺激可诱导交叉耐受性 cross tolerance 使机体应对LPS感染时产生更强免疫作用 18 细胞内炎症信号通路涉及TLR9及NF kB激活 游离CpG ODN皆可摄取进入内体 但甲基化CpG ODN因未能定位内体TLR9而缺乏免疫活性 无法激活下游通路 因此CpG B作为炎症治疗靶点具有潜在价值 19 实验及临床中 不同CpG B序列在啮齿类与灵长类动物TLR9中特异性也不同 对小鼠而言 其CpG B特异性序列为5 GACGTT3 常用CpG1826 5 TCCATCACGTTCCTGACGTT3 序列 而人类TLR9激活核心序列为5 GTCGTT3 在临床治疗及人类细胞相关实验中最常用的序列为CpG2006 5 TCGTCGTTTTGTCGTTTTGTCGTT3 20 参见 编辑 nbsp 分子与细胞生物学主题 TLR9 一种用于探测未甲基化CpG序列的受体 生物钟参考文献 编辑 Jabbari Kamel Bernardi Giorgio Cytosine methylation and CpG TpG CpA and TpA frequencies Gene 2004 05 26 333 2022 08 28 ISSN 0378 1119 doi 10 1016 j gene 2004 02 043 原始内容存档于2015 09 24 英语 Ramirez Ortiz Zaida G Specht Charles A Wang Jennifer P Lee Chrono K Bartholomeu Daniella C Gazzinelli Ricardo T Levitz Stuart M Toll Like Receptor 9 Dependent Immune Activation by Unmethylated CpG Motifs in Aspergillus fumigatus DNA Infection and Immunity 2008 05 76 5 2022 08 28 ISSN 0019 9567 PMC 2346696 nbsp PMID 18332208 doi 10 1128 IAI 00047 08 原始内容存档于2022 08 28 英语 Scarano E Iaccarino M Grippo P Parisi E The heterogeneity of thymine methyl group origin in DNA pyrimidine isostichs of developing sea urchin embryos Proceedings of the 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