喹诺酮类药物
喹诺酮类药物是一类常用的广谱抗菌药物，皆含有与4-喹诺酮相同的含氮双杂环结构。第一代与第二代喹诺酮类药物主要对革兰氏阴性菌有效，第三代与第四代的喹诺酮类药物则是既对革兰氏阴性菌也对革兰氏阳性菌有疗效[1][2]。目前，喹诺酮类药物除用于治疗人畜的细菌感染外，畜牧业也会将喹诺酮类药物掺入饲料，预防家畜尤其是家禽的感染[3]。
目前大部分喹诺酮类药物都属于含至少一个氟原子的氟喹诺酮（如环丙沙星）[4][5]。这些药物一般名称都是“某某沙星”（-oxacin）[6]。
历史 编辑
一般认为1962年初次作为抗治疗尿路感染药物问世的萘啶酸是人类历史上第一种喹诺酮类药物。萘啶酸是由乔治·莱舍（George Y. Lesher）与同事在一次合成氯喹的实验中于蒸馏过程中偶然发现的，虽然从严格的化学意义上而言萘啶酸并不算是一种喹诺酮类化合物，但後來哌啶酸所有的第二代、第三代，以及第四代喹诺酮类药物都是萘啶酸的衍生物，因此一般认定萘啶酸是人类历史上第一次发现的喹诺酮类药物[7][8][9]。20世纪70年代，陆续又有其他诸如哌啶酸、奥喹酸、西诺沙星等第一代喹诺酮类药物问世，但这些药物相比萘啶酸也最多只是在某些指标上具有一些优势[9]。
第一代 编辑
以下是一些常见的第一代喹诺酮类药物：
- 氟甲喹（兽药）
- 氧喹酸
- 罗沙星
萘啶酸、哌啶酸、奥喹酸、西诺沙星等药物大都不是严格的喹诺酮化合物，但一般也被归入第一代喹诺酮类药物之列[10]。（尤其在发达国家）许多第一代喹诺酮类药物已不再用于治疗人类细菌感染[11]。
第二代 编辑
第二代喹诺酮类药物大都是氟喹诺酮，一般6号或8号位碳上有氟原子[12]。以下是一些常见的第二代喹诺酮类药物：
依诺沙星虽然严格化学意义上不属于喹諾酮化合物，但一般常被划入第二代喹诺酮类药物之列[10]。
第三代 编辑
与第一代和第二代喹诺酮类药物不同，第三代喹诺酮类药物对属革兰氏阳性菌的链球菌也有疗效[10]。常见的第三代喹诺酮类药物包括：
妥舒沙星一般常被划入第二代喹诺酮类药物之列，但严格化学意义上来说不属于喹諾酮化合物[15]。
第四代 编辑
与前三代喹诺酮类药物不同，第四代喹诺酮类药物不仅仅能作用于细菌II型拓扑异构酶，还能同时作用于IV型拓扑异构酶以及DNA旋转酶[16]。常见的四代喹诺酮类药物有：
吉米沙星和曲伐沙星（已退市）虽然严格化学意义上不属于喹諾酮化合物，但一般常被划入第四代喹诺酮类药物之列[10][13]。
作用机理 编辑
喹诺酮类药物的作用机理是抑制细菌II型拓扑异构酶、IV型拓扑异构酶，以及DNA旋转酶（後两者仅是第四代喹诺酮类药物的作用靶点，前三代的喹诺酮类药物仅能抑制II型拓扑异构酶的活性[16]）的DNA连接酶活性的同时不干扰这些酶的核酸酶活性、使得细菌的DNA被切割为小段，进而达到杀灭细菌的作用[18]。一些研究者则是主张喹诺酮类药物能将细菌细胞内的鸟嘌呤残基氧化为8-氧代鸟嘌呤，进而使细菌中的DNA出现断裂，从而起到杀灭细菌作用[19]。
临床应用 编辑
目前大部分临床上使用的喹诺酮都是氟喹诺酮。氟喹诺酮通常用于治疗引起泌尿生殖系统感染或肺炎的院内感染，同时也是治疗肾盂肾炎或细菌性前列腺炎的一线药物。而在治疗社区获得性感染时，只有在可能发生出现多抗药菌风险时或其他抗生素治疗已失败的情况下，方才会考虑使用氟喹诺酮[20][21]。
不良反应方面，氟喹诺酮较容易引发肌腱、肌肉、关节、神经方面的损伤，因此虽然喹诺酮类药物曾是临床上广泛使用的治疗急性鼻窦炎、急性支气管炎和单纯性尿路感染等疾病的一线抗菌药物，FDA目前建议在这些疾病时，如果有其他的抗菌药物可用，则不应优先考虑氟喹诺酮[22]
因氟喹诺酮较容易引起肌肉骨骼系统的不良反应，大部分情况下氟喹诺酮不会用于儿童[23]。同样基于药物安全考量，原则上不对孕妇使用氟喹诺酮[24] 。
另一方面，目前在许多细菌（如大肠杆菌）中均已发现针对喹诺酮类药物的抗药基因，甚至在治疗过程中细菌也会获得喹诺酮类药物的抗药性[25]，这也是限制其使用的一个重要因素[26]畜牧业中大量使用喹诺酮类药物是促成喹诺酮抗药菌广泛存在的一个重要原因[27]。喹诺酮类药物抗性的机理有三种。一种是细菌能产生外排泵蛋白，降低细胞内的喹诺酮类药物浓度；一种是细菌能产生蛋白封锁DNA旋转酶上的喹诺酮类药物浓度；另一种是细菌的DNA旋转酶或DNA拓扑异构酶相关位点发生突变，使其不再受喹诺酮类药物的影响[28][29]。
参见 编辑
参考文献 编辑
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