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乙醛脱氢酶

一月 31, 2023

乙醛脱氢酶（acetaldehyde dehydrogenase，缩写ALDH；EC 1.2.1.10 CAS [9028-91-5]）又稱解酒酵素，為醛脱氢酶的一种，负责催化乙醛氧化为乙酸的反应。

乙醛脱氢酶
假單胞菌屬的乙醛脱氢酶的结构。[1]
识别码
EC編號 1.2.1.10
CAS号 9028-91-5
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PRIAM（英语：PRIAM_enzyme-specific_profiles） 概述
PDB RCSB PDB PDBj PDBe PDBsum
基因本体 AmiGO / EGO
CH3CHO + NAD+ + CoA ↔ 乙酰CoA + NADH + H+

已知人类的乙醛脱氢酶由三个基因所编码：ALDH1A1、ALDH2 及最近发现的 ALDH1B1（亦称 ALDH5）。

结构

半胱氨酸-302为亲核剂，是酶活性中心所在。胞质溶胶与线粒体两种同工酶中的Cy擬訂為s残基均可与标记的碘乙酰胺起反应，烷化后的酶活性受到影响。并且附近序列Gln-Gly-Gln-Cys在人类与马的乙醛脱氢酶中都是保守的，说明Cys-302对催化活性有重要作用。[2]

对肝乙醛脱氢酶的定点突变显示谷氨酸-268也是催化活性所需残基。有突变的酶的活性无法通过另加入一般碱类而恢复，表明此残基可能用于反应初活化半胱氨酸-302，而非仅参与脱酰或氢负转移步骤。[3]

细菌中的酰化乙醛脱氢酶，与依赖金属的4-羟基-2-酮戊酸 醛缩酶形成双功能的二聚体。此复合体负责细菌中有毒芳香化合物的代谢。两单元的结合在活性中心间产生一个疏水的通道，中间体在一边完成反应便被运送至另一端，提高了催化效率并避免了副反应的发生。[1]

演化

乙醛脱氢酶主要有两种ALDH1和ALDH2两种同工酶，分别分布在胞质溶胶与线粒体。两者无相同的亚基。它们在核苷酸水平为66%同源，在氨基酸水平则为69%一致，一致程度远低于人类与马ALDH1之间的91%。类比猪线粒体与胞质溶胶的天冬氨酸转氨酶的50%一致性，可得知ALDH1和ALDH2的分化是较早的。[4]

在乙醇代谢中的作用

肝中的乙醇脱氢酶负责将乙醇（酒的成分）氧化为乙醛，生成的乙醛作为底物进一步在乙醛脱氢酶催化下转变为无害的乙酸（即醋的成分）。乙醛毒性高于乙醇，是造成宿醉的主要原因之一。而且乙醛被怀疑具有致癌性，它与人类肿瘤的发生存在一定的关系。负责人体内乙醛转化的主要是肝中的乙醛脱氢酶（ALDH），它有两种同功酶，分别分布於胞质溶胶（ALDH1）与线粒体（ALDH2）。两者在催化速率上有很明显的差异，ALDH2对乙醛的K_M低于ALDH1，约后者的1/10，是主要负责乙醛转化的同工酶。

乙醛脱氢酶基因位於12号染色体(12q24.2)，它的主要多态性是rs671，即位於外显子12的G1510A。正常的等位基因记为ALDH2*1，单碱基突变的等位基因记为ALDH2*2。突变基因翻译出的酶中，残基487的谷氨酸变为赖氨酸，[5]造成催化活性基本丧失。[6]

ALDH2*2在人类各族群中的分布是不同的，它基本全部出现在亚洲人上。研究显示中国人ALDH2*2的频率为18%，其中广东汉族最高（31%），武汉汉族12%[1]（页面存档备份，存于互联网档案馆），洛阳人15%，上海人25%，台湾人30%[2][永久失效連結]，朝鲜人16%，日本人27%[3][永久失效連結]，泰国人4%[4]，藏人/蒙古人/菲律宾人/马来人/台湾原住民1-10%[5][永久失效連結]，白人~0%，黑人~0%。乙醛脱氢酶是随机组合的四聚体，一个突变型的亚基影响了四聚体的稳定性，进而影响酶的正常表达。[6]研究发现无论携带ALDH2*2的是纯合子(AA)还是杂合子(GA)，四聚的ALDH2均无活性，即ALDH2*2是显性遗传。[7]杂合子GA的ALDH2四个亚基都稳定的概率是(0.5)^4=0.0625=6.25%，因而即使杂合子的野生型与突变等位基因等量表达，其正常的ALDH2的表达量也仅有6.25%。有ALDH2*2突变表达出的亚基的酶无法正常代谢乙醇的氧化产物乙醛，血液乙醛浓度增高，造成一系列饮酒后的不良反应，如脸红、头晕、心跳加快等。[8]而纯合子AA的ALDH2活性近乎为零，[9]最好是滴酒不沾。有ALDH2*2者更易产生饮酒的不良反应，酗酒的可能性也较小。由于ALDH2*2携带者对乙醛代谢较差，有人认为乙醛对肝的损伤是酒精肝在亚洲人群中常见的原因。基于类似机理，有人还研究了食管癌、咽喉癌与肝癌的易感基因与ALDH2*2的关系，发现有一定的关联。[6]（页面存档备份，存于互联网档案馆）

药物双硫仑（disulfiram）可强烈抑制ALDH1的活性，但对ALDH2无影响。它作为戒酒药物即在于它对ALDH的抑制，服药后所摄入乙醇的代谢产物乙醛无法被代谢掉，蓄积在体内从而造成类似严重醉酒的不适症状，使酒瘾者无意继续饮酒，用作戒酒的嫌恶疗法。[7]

参考

  1. ^ 1.0 1.1 PDB 1NVM; Manjasetty BA, Powlowski J, Vrielink A. Crystal structure of a bifunctional aldolase-dehydrogenase: sequestering a reactive and volatile intermediate. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. June 2003, 100 (12): 6992–7. PMC 165818  . PMID 12764229. doi:10.1073/pnas.1236794100. 
  2. ^ Hempel J, Kaiser R, Jornvall H. Mitochondrial aldehyde dehydrogenase from human liver. Eur. J. Biochem. 1985, 153 (1): 13–28. PMID 4065146. doi:10.1111/j.1432-1033.1985.tb09260.x. 
  3. ^ Wang X, Weiner H. Involvement of glutamate 268 in the active site of human liver mitochondrial (class 2) aldehyde dehydrogenase as probed by site-directed mutagenesis.. Biochemistry. 1995, 34 (JAN 10): 237–43 [2011-04-03]. PMID 7819202. doi:10.1021/bi00001a028. （原始内容于2016-04-04）. 
  4. ^ Hsu L.C., Tani K, Fujiyoshi T, Kurachi K, Yoshida A. Cloning of cDNAs for human aldehyde dehydrogenases 1 and 2.. Porc. Natl. Acad. Sci. USA. 1985, 82 (JUNE): 3771–3775 [2011-04-03]. PMC 397869  . PMID 2987944. doi:10.1073/pnas.82.11.3771. （原始内容于2015-09-24）. 
  5. ^ Crabb D, Xiao Q. Studies on the Enzymology of Aldehyde Dehydrogenase-2 in Genetically Modified HeLa Cells. Alcoholism: Clinical and Experimental Research. 2006, 22 (4): 780–781. PMID 9660300. doi:10.1111/j.1530-0277.1998.tb03867.x. [永久失效連結]
  6. ^ 6.0 6.1 Xiao Q, Weiner H, Crabb DW. . J. Clin. Invest. 1996, 98 (9): 2027–32 [2011-04-03]. PMC 507646  . PMID 8903321. doi:10.1172/JCI119007. （原始内容存档于2012-02-05）. 
  7. ^ Crabb, D. W.; Edenberg, H. J.; Bosron, W. F.; Li, T. K. (1989), "Genotypes for aldehyde dehydrogenase deficiency and alcohol sensitivity. The inactive ALDH2(2) allele is dominant", J. Clin. Invest., 83 (1): 314–316. doi:10.1172/JCI113875.
  8. ^ Macgregor S, Lind P, Bucholz K, Hansell N, Madden P, Richter M, Montgomery G, Martin N, Heath A, Whitfield J. Associations of ADH and ALDH2 gene variation with self report alcohol reactions, consumption and dependence: an integrated analysis. Human Molecular Genetics. 2009, 18 (3): 580–593 [2011-04-03]. PMC 2722191  . PMID 18996923. doi:10.1093/hmg/ddn372. （原始内容于2010-07-06）. 
  9. ^ Lu Y, Morimoto K. Is habitual alcohol drinking associated with reduced electrophoretic DNA migration in peripheral blood leukocytes from ALDH2-deficient male Japanese?. Mutagenesis. 2009, 24 (4): 303–308. PMID 19286920. doi:10.1093/mutage/gep008. 

外链

一月 31, 2023
乙醛脱氢酶, acetaldehyde, dehydrogenase, 缩写aldh, 9028, 又稱解酒酵素, 為醛脱氢酶的一种, 负责催化乙醛氧化为乙酸的反应, 假單胞菌屬的的结构, 命名系统命名缩写识别码ec編號, 10cas号, 9028, 5数据库intenz, intenz浏览brenda, 英语, brenda, brenda入口expasy, 英语, expasy, nicezyme浏览kegg, kegg入口metacyc, 英语, metacyc, 代谢路径priam, 英语, priam, . 乙醛脱氢酶 acetaldehyde dehydrogenase 缩写ALDH EC 1 2 1 10 CAS 9028 91 5 又稱解酒酵素 為醛脱氢酶的一种 负责催化乙醛氧化为乙酸的反应 乙醛脱氢酶假單胞菌屬的乙醛脱氢酶的结构 1 命名系统命名缩写识别码EC編號 1 2 1 10CAS号 9028 91 5数据库IntEnz IntEnz浏览BRENDA 英语 BRENDA BRENDA入口ExPASy 英语 ExPASy NiceZyme浏览KEGG KEGG入口MetaCyc 英语 MetaCyc 代谢路径PRIAM 英语 PRIAM enzyme specific profiles 概述PDB RCSB PDB PDBj PDBe PDBsum基因本体 AmiGO EGO搜索PMC 相关文献PubMed 相关文献 CH3CHO NAD CoA 乙酰CoA NADH H 已知人类的乙醛脱氢酶由三个基因所编码 ALDH1A1 ALDH2 及最近发现的 ALDH1B1 亦称 ALDH5 目录 1 结构 2 演化 3 在乙醇代谢中的作用 4 参考 5 外链结构 编辑半胱氨酸 302为亲核剂 是酶活性中心所在 胞质溶胶与线粒体两种同工酶中的Cy擬訂為s残基均可与标记的碘乙酰胺起反应 烷化后的酶活性受到影响 并且附近序列Gln Gly Gln Cys在人类与马的乙醛脱氢酶中都是保守的 说明Cys 302对催化活性有重要作用 2 对肝乙醛脱氢酶的定点突变显示谷氨酸 268也是催化活性所需残基 有突变的酶的活性无法通过另加入一般碱类而恢复 表明此残基可能用于反应初活化半胱氨酸 302 而非仅参与脱酰或氢负转移步骤 3 细菌中的酰化乙醛脱氢酶 与依赖金属的4 羟基 2 酮戊酸 醛缩酶形成双功能的二聚体 此复合体负责细菌中有毒芳香化合物的代谢 两单元的结合在活性中心间产生一个疏水的通道 中间体在一边完成反应便被运送至另一端 提高了催化效率并避免了副反应的发生 1 演化 编辑乙醛脱氢酶主要有两种ALDH1和ALDH2两种同工酶 分别分布在胞质溶胶与线粒体 两者无相同的亚基 它们在核苷酸水平为66 同源 在氨基酸水平则为69 一致 一致程度远低于人类与马ALDH1之间的91 类比猪线粒体与胞质溶胶的天冬氨酸转氨酶的50 一致性 可得知ALDH1和ALDH2的分化是较早的 4 在乙醇代谢中的作用 编辑肝中的乙醇脱氢酶负责将乙醇 酒的成分 氧化为乙醛 生成的乙醛作为底物进一步在乙醛脱氢酶催化下转变为无害的乙酸 即醋的成分 乙醛毒性高于乙醇 是造成宿醉的主要原因之一 而且乙醛被怀疑具有致癌性 它与人类肿瘤的发生存在一定的关系 负责人体内乙醛转化的主要是肝中的乙醛脱氢酶 ALDH 它有两种同功酶 分别分布於胞质溶胶 ALDH1 与线粒体 ALDH2 两者在催化速率上有很明显的差异 ALDH2对乙醛的K M低于ALDH1 约后者的1 10 是主要负责乙醛转化的同工酶 乙醛脱氢酶基因位於12号染色体 12q24 2 它的主要多态性是rs671 即位於外显子12的G1510A 正常的等位基因记为ALDH2 1 单碱基突变的等位基因记为ALDH2 2 突变基因翻译出的酶中 残基487的谷氨酸变为赖氨酸 5 造成催化活性基本丧失 6 ALDH2 2在人类各族群中的分布是不同的 它基本全部出现在亚洲人上 研究显示中国人ALDH2 2的频率为18 其中广东汉族最高 31 武汉汉族12 1 页面存档备份 存于互联网档案馆 洛阳人15 上海人25 台湾人30 2 永久失效連結 朝鲜人16 日本人27 3 永久失效連結 泰国人4 4 藏人 蒙古人 菲律宾人 马来人 台湾原住民1 10 5 永久失效連結 白人 0 黑人 0 乙醛脱氢酶是随机组合的四聚体 一个突变型的亚基影响了四聚体的稳定性 进而影响酶的正常表达 6 研究发现无论携带ALDH2 2的是纯合子 AA 还是杂合子 GA 四聚的ALDH2均无活性 即ALDH2 2是显性遗传 7 杂合子GA的ALDH2四个亚基都稳定的概率是 0 5 4 0 0625 6 25 因而即使杂合子的野生型与突变等位基因等量表达 其正常的ALDH2的表达量也仅有6 25 有ALDH2 2突变表达出的亚基的酶无法正常代谢乙醇的氧化产物乙醛 血液乙醛浓度增高 造成一系列饮酒后的不良反应 如脸红 头晕 心跳加快等 8 而纯合子AA的ALDH2活性近乎为零 9 最好是滴酒不沾 有ALDH2 2者更易产生饮酒的不良反应 酗酒的可能性也较小 由于ALDH2 2携带者对乙醛代谢较差 有人认为乙醛对肝的损伤是酒精肝在亚洲人群中常见的原因 基于类似机理 有人还研究了食管癌 咽喉癌与肝癌的易感基因与ALDH2 2的关系 发现有一定的关联 6 页面存档备份 存于互联网档案馆 药物双硫仑 disulfiram 可强烈抑制ALDH1的活性 但对ALDH2无影响 它作为戒酒药物即在于它对ALDH的抑制 服药后所摄入乙醇的代谢产物乙醛无法被代谢掉 蓄积在体内从而造成类似严重醉酒的不适症状 使酒瘾者无意继续饮酒 用作戒酒的嫌恶疗法 7 参考 编辑 1 0 1 1 PDB 1NVM Manjasetty BA Powlowski J Vrielink A Crystal structure of a bifunctional aldolase dehydrogenase sequestering a reactive and volatile intermediate Proc Natl Acad Sci U S A June 2003 100 12 6992 7 PMC 165818 PMID 12764229 doi 10 1073 pnas 1236794100 Hempel J Kaiser R Jornvall H Mitochondrial aldehyde dehydrogenase from human liver Eur J Biochem 1985 153 1 13 28 PMID 4065146 doi 10 1111 j 1432 1033 1985 tb09260 x Wang X Weiner H Involvement of glutamate 268 in the active site of human liver mitochondrial class 2 aldehyde dehydrogenase as probed by site directed mutagenesis Biochemistry 1995 34 JAN 10 237 43 2011 04 03 PMID 7819202 doi 10 1021 bi00001a028 原始内容存档于2016 04 04 Hsu L C Tani K Fujiyoshi T Kurachi K Yoshida A Cloning of cDNAs for human aldehyde dehydrogenases 1 and 2 Porc Natl Acad Sci USA 1985 82 JUNE 3771 3775 2011 04 03 PMC 397869 PMID 2987944 doi 10 1073 pnas 82 11 3771 原始内容存档于2015 09 24 Crabb D Xiao Q Studies on the Enzymology of Aldehyde Dehydrogenase 2 in Genetically Modified HeLa Cells Alcoholism Clinical and Experimental Research 2006 22 4 780 781 PMID 9660300 doi 10 1111 j 1530 0277 1998 tb03867 x 永久失效連結 6 0 6 1 Xiao Q Weiner H Crabb DW The mutation in the mitochondrial aldehyde dehydrogenase ALDH2 gene responsible for alcohol induced flushing increases turnover of the enzyme tetramers in a dominant fashion J Clin Invest 1996 98 9 2027 32 2011 04 03 PMC 507646 PMID 8903321 doi 10 1172 JCI119007 原始内容存档于2012 02 05 Crabb D W Edenberg H J Bosron W F Li T K 1989 Genotypes for aldehyde dehydrogenase deficiency and alcohol sensitivity The inactive ALDH2 2 allele is dominant J Clin Invest 83 1 314 316 doi 10 1172 JCI113875 Macgregor S Lind P Bucholz K Hansell N Madden P Richter M Montgomery G Martin N Heath A Whitfield J Associations of ADH and ALDH2 gene variation with self report alcohol reactions consumption and dependence an integrated analysis Human Molecular Genetics 2009 18 3 580 593 2011 04 03 PMC 2722191 PMID 18996923 doi 10 1093 hmg ddn372 原始内容存档于2010 07 06 Lu Y Morimoto K Is habitual alcohol drinking associated with reduced electrophoretic DNA migration in peripheral blood leukocytes from ALDH2 deficient male Japanese Mutagenesis 2009 24 4 303 308 PMID 19286920 doi 10 1093 mutage gep008 外链 编辑醫學主題詞表 MeSH acetaldehyde dehydrogenase rs671 於 ncbi nlm nih gov 页面存档备份 存于互联网档案馆 取自 https zh wikipedia org w index php title 乙醛脱氢酶 amp oldid 66009176, 维基百科，wiki，书籍，书籍，图书馆，

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