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X染色體去活化

十二月 26, 2023

X染色體去活化，又稱X染色體失活或里昂化，是指雌性哺乳類細胞中兩條X染色體的其中一條失去活性的現象。X染色體會被包裝成異染色質，進而因功能受抑制而沉默化。

雌性三色貓的斑駁毛色是X去活化的表現，「黑色皮毛」與「橙色皮毛」的等位基因位於不同的X染色體上。由於去活化的對象是隨機選擇，因此不同部位，會依保留活性之染色體的不同，而有不同的毛色。

里昂化可使雌性不會因為擁有兩個X染色體而產生兩倍的基因產物，因此可以像雄性般只表現一個X染色體上的基因。對胎盤類，如老鼠與人類而言，去活化的X染色體是以隨機方式選出；對於有袋類而言，則只有源自父系的X染色體才會去活化。

發現 编辑

大野乾團隊在1959年所發表的研究結果顯示，哺乳類體內有兩種不同的X染色體，一種相似於一般的體染色體；另一種則以濃縮化且異染色質化的型式存在[1]。而英國遺傳學家瑪莉·里昂，也在1961年提出一項假說，認為有些異型合子的雌性老鼠之所以會有斑駁的毛色，是因為其中一條X染色體失去了活性，且毛色基因就位在此染色體上[2]。此「里昂假說」同時也說明了為何雌性細胞內的其中一條X染色體是以濃縮型式存在，以及為何只有一條X染色體的雌性仍然擁有正常的生殖能力。另一方面，恩斯特·比尤特勒團隊以異型合子女性研究G6PD缺乏症（蠶豆症）時，也發現正常與不正常的兩種紅血球，發表於1962年[3]。

去活化過程 编辑

所有老鼠細胞中的父系X染色體，都會在胚胎發育早期過程中的雙細胞到四細胞階段，經歷因印记而失去活性的過程[4]。其中屬於胚外組織（extraembryonic tissue，未來的胎盤）中的X染色體，將會持續保留此失活狀態，因此在此部位只有母系X染色體具有活性。

而屬於內細胞團（inner cell mass，未來的胚胎）的X染色體，將會在囊胚（blastocyst）時期再度恢復活性，此時這些部位內的兩條染色體皆有作用。之後兩條染色體的其中之一，將會獨立且隨機地失去活性，而且包括此細胞後代的X染色體在內，其活性將再也不會恢復。

因此，當雌性擁有異型合子性聯基因時，將會依據每個細胞保留活性染色體的不同，而產生不同性狀同時存在於同一個體上的「鑲嵌」（mosaic）現象，母三色貓的毛色為其中的例子。人类的第八号凝血因子的基因位于X染色体上，因此如果男性携带致病基因必然导致血友病；而女性两条X染色体如果携带致病基因与不携带致病基因的各占一条，那么她的一部分肝细胞不能合成第八号凝血因子，其他肝细胞能够合成第八号凝血因子，所以她不会发病。无汗症也是受X染色体基因控制，因此携带此基因的女性会非常明显地表现出部分皮肤无汗，其他皮肤有正常排汗功能的「鑲嵌」现象。

雌性生殖細胞中失活的X染色體則會恢復活性，因此卵子中的兩條X染色體皆有活性。

機制 编辑

正常的雌性擁有兩條X染色體，且在任何細胞中都會有一條保有活性，標記作Xa；另一條則失活，標記作Xi。研究顯示即使是多於兩條X染色體的細胞中，也只有一條染色體是Xa，其他將一律失去活性。此現象顯示去活化才是預設狀態，且只有一個X染色體會被選出成為具活性者。

目前的假說認為，體染色體上有某個基因會製造出「阻礙因子」（blocking factor）來與X染色體結合，進而防止此染色體失去活性。而且阻礙因子能力有限，當此因子與某個X染色體結合之後，剩下其他的染色體將不受保護。由於含有多條X染色體的細胞中只會有一條Xa；而且在體染色體數目為正常狀況兩倍的細胞中，也將會有兩條保留活性的X染色體。使得上述模型獲得支持。

X染色體上存在一種稱為X去活化中心（X inactivation center，XIC）的序列，可調控X染色體的沉默化，是阻礙因子可能的結合位置。這些XIC序列是造成X染色體去活化的充要條件。當X染色體上含有XIC的部位與體染色體發生染色體易位時，將造成體染色體的去活化，同時失去XIC的X染色體將保留活性。XIC序列上含有兩個非轉譯RNA基因，分別是Xist與Tsix，此兩者參與了去活化作用。此外，XIC上含有一些結合位置，分別可供一些已知和未知調控蛋白（regulatory protein）結合。

Xist與Tsix基因 编辑

Xist基因會轉錄出RNA分子，且此RNA將不會轉譯成蛋白質，Xist是X去活化的主要影響因子，失活的X染色體外圍會被XistRNA包覆，而Xa則沒有這種現象。Xist是唯一會由Xi表現的基因，缺乏Xist基因的X染色體將無法去活化。而若以人工方式將Xist基因表現於其他染色體，將導致此染色體的沉默化。

在去活化作用發生以前，每條X染色體上的Xist基因都會有微弱表現。而在去活化過程中，Xa將會中止Xist的表現，同時Xi則會增強，使RNA產物增加。XistRNA會從XIC位置開始，逐漸將Xi包覆起來，而且這些XistRNA並不會作用到Xa上。Xi被RNA包覆過後不久就會發生基因沉默現象。

Tsix基因同樣也會轉錄出一條無蛋白質產物的RNA分子。Tsix基因是Xist基因的反義序列，也就是說，兩者實際上是來自同一段DNA上互補的兩股，而他們的產物RNA也因此具有互補性。這使Tsix成為Xist的負向調節因子，使沒有表現Tsix的X染色體比較容易被去活化。Tsix在去活化作用發生以前，同樣會在每條染色體上微弱表現。當X去活化啟動之後，Xi將會中止表現TsixRNA；相較之下，Xa上的Tsix將會繼續表現大約幾天的時間。

 
女性人類的纖維母細胞細胞核，左圖是DAPI染色圖；右圖是同一細胞核利用針對macroH2A之抗體所得的圖，可見其中macroH2A的分布情形。箭頭所指為X染色體，也就是巴爾氏體所在位置。

巴爾氏體與基因沉默作用 编辑

Xi將不會表現其大多數的基因，原因在於Xi成為了受抑制的異染色質，其外圍被包覆起來以防止大部分基因的表現，這種過程稱為沉默作用（silencing）。包覆成異染色質的染色體Xi，比起如Xa般的真染色質具有較高的濃縮程度。失活的X染色體會在細胞核內形成一種構造上不連續的巴爾氏體[5]。這些構造主要分布於細胞核的邊緣地帶，在細胞週期中將會較晚進行複製。

與Xa相較之下，Xi受到了高度DNA甲基化與組蛋白H3離氨酸-9甲基化；以及低度的組蛋白乙醯化（histone acetylation）與H3離氨酸-4[甲基化。這些作用皆與基因沉默作用有關。此外，有一種稱為macroH2A的變形組蛋白只會出現在Xi中的核小體，而不會在一般的染色體上。

失活X染色體上的基因表現 编辑

即使遭受去活化的作用，Xi上除了Xist基因以外，還是有一些其他基因可以表現。這些維持作用的基因通常是以叢集方式存在，在老鼠體內只佔有少量，在人類體內則佔有約25%。許多得以在Xi上表現的基因，皆是一些同樣表現於Y染色體的基因。這些可表現的區域稱作假體染色體區（pseudoautosomal region），其中含有的基因不論是在哪一個性別，皆與體染色體一樣兩兩成對，而不是像一般性染色體基因一樣單獨存在。

假體染色體區不受一般作用於Xi上的修飾過程，也只有較低量的Xist表現。由於這些區域中的基因可維持兩倍表現，因此雌性不會因為Xi的失活而必須進行劑量補償（dosage compensation）。此外，某些基因可在Xi維持表現的現象，解釋了為何X染色體數量異常會造成健康上的缺陷。

參考文獻 编辑

  1. ^ Ohno S, Kaplan WD, Kinosita R. Formation of the sex chromatin by a single X-chromosome in liver cells of Rattus norvegicus.. Experimental cell research. 1959, 18: 415–418. PMID 14428474. 
  2. ^ Lyon MF. . Nature. 1961, 190 (4773): 372–3 [2007-12-27]. PMID 13764598. （原始内容存档于2021-02-17）. 
  3. ^ Beutler E, Yeh M, Fairbanks VF. the gene for G-6-PD deficiency as a marker. Proc Natl Acad Sci USA. 1962, 48: 9–16. 
  4. ^ Cheng MK, Disteche CM. Silence of the fathers: early X inactivation. BioEssays. 2004, 26 (8): 821–4. PMID 15273983. [永久失效連結]
  5. ^ Barr ML, Bertram EG. A Morphological Distinction between Neurones of the Male and Female, and the Behaviour of the Nucleolar Satellite during Accelerated Nucleoprotein Synthesis. Nature. 1949, 163 (4148): 676–7. 
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  • Plath K, Mlynarczyk-Evans S, Nusinow D, Panning B. Xist RNA and the mechanism of X chromosome inactivation. Annu Rev Genet: 233–78. PMID 12429693. 
  • LYON M. Gene action in the X-chromosome of the mouse (Mus musculus L.). Nature. 1961, 190: 372–3. PMID 13764598. 

外部連結 编辑

  • X-inactivation as a possible cause for autoimmunity （页面存档备份，存于互联网档案馆）

參見 编辑

十二月 26, 2023
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同時也說明了為何雌性細胞內的其中一條X染色體是以濃縮型式存在 以及為何只有一條X染色體的雌性仍然擁有正常的生殖能力 另一方面 恩斯特 比尤特勒團隊以異型合子女性研究G6PD缺乏症 蠶豆症 時 也發現正常與不正常的兩種紅血球 發表於1962年 3 去活化過程 编辑所有老鼠細胞中的父系X染色體 都會在胚胎發育早期過程中的雙細胞到四細胞階段 經歷因印记而失去活性的過程 4 其中屬於胚外組織 extraembryonic tissue 未來的胎盤 中的X染色體 將會持續保留此失活狀態 因此在此部位只有母系X染色體具有活性 而屬於內細胞團 inner cell mass 未來的胚胎 的X染色體 將會在囊胚 blastocyst 時期再度恢復活性 此時這些部位內的兩條染色體皆有作用 之後兩條染色體的其中之一 將會獨立且隨機地失去活性 而且包括此細胞後代的X染色體在內 其活性將再也不會恢復 因此 當雌性擁有異型合子性聯基因時 將會依據每個細胞保留活性染色體的不同 而產生不同性狀同時存在於同一個體上的 鑲嵌 mosaic 現象 母三色貓的毛色為其中的例子 人类的第八号凝血因子的基因位于X染色体上 因此如果男性携带致病基因必然导致血友病 而女性两条X染色体如果携带致病基因与不携带致病基因的各占一条 那么她的一部分肝细胞不能合成第八号凝血因子 其他肝细胞能够合成第八号凝血因子 所以她不会发病 无汗症也是受X染色体基因控制 因此携带此基因的女性会非常明显地表现出部分皮肤无汗 其他皮肤有正常排汗功能的 鑲嵌 现象 雌性生殖細胞中失活的X染色體則會恢復活性 因此卵子中的兩條X染色體皆有活性 機制 编辑正常的雌性擁有兩條X染色體 且在任何細胞中都會有一條保有活性 標記作Xa 另一條則失活 標記作Xi 研究顯示即使是多於兩條X染色體的細胞中 也只有一條染色體是Xa 其他將一律失去活性 此現象顯示去活化才是預設狀態 且只有一個X染色體會被選出成為具活性者 目前的假說認為 體染色體上有某個基因會製造出 阻礙因子 blocking factor 來與X染色體結合 進而防止此染色體失去活性 而且阻礙因子能力有限 當此因子與某個X染色體結合之後 剩下其他的染色體將不受保護 由於含有多條X染色體的細胞中只會有一條Xa 而且在體染色體數目為正常狀況兩倍的細胞中 也將會有兩條保留活性的X染色體 使得上述模型獲得支持 X染色體上存在一種稱為X去活化中心 X inactivation center XIC 的序列 可調控X染色體的沉默化 是阻礙因子可能的結合位置 這些XIC序列是造成X染色體去活化的充要條件 當X染色體上含有XIC的部位與體染色體發生染色體易位時 將造成體染色體的去活化 同時失去XIC的X染色體將保留活性 XIC序列上含有兩個非轉譯RNA基因 分別是Xist與Tsix 此兩者參與了去活化作用 此外 XIC上含有一些結合位置 分別可供一些已知和未知調控蛋白 regulatory protein 結合 Xist與Tsix基因 编辑 Xist基因會轉錄出RNA分子 且此RNA將不會轉譯成蛋白質 Xist是X去活化的主要影響因子 失活的X染色體外圍會被XistRNA包覆 而Xa則沒有這種現象 Xist是唯一會由Xi表現的基因 缺乏Xist基因的X染色體將無法去活化 而若以人工方式將Xist基因表現於其他染色體 將導致此染色體的沉默化 在去活化作用發生以前 每條X染色體上的Xist基因都會有微弱表現 而在去活化過程中 Xa將會中止Xist的表現 同時Xi則會增強 使RNA產物增加 XistRNA會從XIC位置開始 逐漸將Xi包覆起來 而且這些XistRNA並不會作用到Xa上 Xi被RNA包覆過後不久就會發生基因沉默現象 Tsix基因同樣也會轉錄出一條無蛋白質產物的RNA分子 Tsix基因是Xist基因的反義序列 也就是說 兩者實際上是來自同一段DNA上互補的兩股 而他們的產物RNA也因此具有互補性 這使Tsix成為Xist的負向調節因子 使沒有表現Tsix的X染色體比較容易被去活化 Tsix在去活化作用發生以前 同樣會在每條染色體上微弱表現 當X去活化啟動之後 Xi將會中止表現TsixRNA 相較之下 Xa上的Tsix將會繼續表現大約幾天的時間 nbsp 女性人類的纖維母細胞細胞核 左圖是DAPI染色圖 右圖是同一細胞核利用針對macroH2A之抗體所得的圖 可見其中macroH2A的分布情形 箭頭所指為X染色體 也就是巴爾氏體所在位置 巴爾氏體與基因沉默作用 编辑 Xi將不會表現其大多數的基因 原因在於Xi成為了受抑制的異染色質 其外圍被包覆起來以防止大部分基因的表現 這種過程稱為沉默作用 silencing 包覆成異染色質的染色體Xi 比起如Xa般的真染色質具有較高的濃縮程度 失活的X染色體會在細胞核內形成一種構造上不連續的巴爾氏體 5 這些構造主要分布於細胞核的邊緣地帶 在細胞週期中將會較晚進行複製 與Xa相較之下 Xi受到了高度DNA甲基化與組蛋白H3離氨酸 9甲基化 以及低度的組蛋白乙醯化 histone acetylation 與H3離氨酸 4 甲基化 這些作用皆與基因沉默作用有關 此外 有一種稱為macroH2A的變形組蛋白只會出現在Xi中的核小體 而不會在一般的染色體上 失活X染色體上的基因表現 编辑即使遭受去活化的作用 Xi上除了Xist基因以外 還是有一些其他基因可以表現 這些維持作用的基因通常是以叢集方式存在 在老鼠體內只佔有少量 在人類體內則佔有約25 許多得以在Xi上表現的基因 皆是一些同樣表現於Y染色體的基因 這些可表現的區域稱作假體染色體區 pseudoautosomal region 其中含有的基因不論是在哪一個性別 皆與體染色體一樣兩兩成對 而不是像一般性染色體基因一樣單獨存在 假體染色體區不受一般作用於Xi上的修飾過程 也只有較低量的Xist表現 由於這些區域中的基因可維持兩倍表現 因此雌性不會因為Xi的失活而必須進行劑量補償 dosage compensation 此外 某些基因可在Xi維持表現的現象 解釋了為何X染色體數量異常會造成健康上的缺陷 參考文獻 编辑 Ohno S Kaplan WD Kinosita R Formation of the sex chromatin by a single X chromosome in liver cells of Rattus norvegicus Experimental cell research 1959 18 415 418 PMID 14428474 Lyon MF Gene Action in the X chromosome of the Mouse Mus musculus L Nature 1961 190 4773 372 3 2007 12 27 PMID 13764598 原始内容存档于2021 02 17 Beutler E Yeh M Fairbanks VF the gene for G 6 PD deficiency as a marker Proc Natl Acad Sci USA 1962 48 9 16 Cheng MK Disteche CM Silence of the fathers early X inactivation BioEssays 2004 26 8 821 4 PMID 15273983 永久失效連結 Barr ML Bertram EG A Morphological Distinction between Neurones of the Male and Female and the Behaviour of the Nucleolar Satellite during Accelerated Nucleoprotein Synthesis Nature 1949 163 4148 676 7 Carrel L Willard H X inactivation profile reveals extensive variability in X linked gene expression in females Nature 2005 434 7031 400 4 PMID 15772666 Chow J Yen Z Ziesche S Brown C Silencing of the mammalian X chromosome Annu Rev Genomics Hum Genet 2005 6 69 92 PMID 16124854 Lyon M The Lyon and the LINE hypothesis Semin Cell Dev Biol 2003 14 6 313 8 PMID 15015738 Okamoto I Otte A Allis C Reinberg D Heard E Epigenetic dynamics of imprinted X inactivation during early mouse development Science 2004 303 5658 644 9 PMID 14671313 Plath K Mlynarczyk Evans S Nusinow D Panning B Xist RNA and the mechanism of X chromosome inactivation Annu Rev Genet 233 78 PMID 12429693 LYON M Gene action in the X chromosome of the mouse Mus musculus L Nature 1961 190 372 3 PMID 13764598 外部連結 编辑X inactivation as a possible cause for autoimmunity 页面存档备份 存于互联网档案馆 參見 编辑巴爾氏體 X 三體 取自 https zh wikipedia org w index php title X染色體去活化 amp oldid 77800293, 维基百科，wiki，书籍，书籍，图书馆，

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