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支鏈α-酮酸脫氫酶複合物

四月 02, 2023

支鏈α-酮酸脫氫酶複合物（branched-chain α-ketoacid dehydrogenase complex，BCKDC）是一種在粒線體內膜中找到的酶之多次單元複合物(multi-subunit complex)。[1] 這種酶複合物催化具支鏈的短鏈α-酮酸的氧化脫羧反應。BCKDC是α-酮酸脫氫酶複合體家族內的成員，包括丙酮酸脫氫酶複合體(pyruvate dehydrogenase)和α-酮戊二酸脫氫酶複合體(α-ketoglutarate dehydrogenase)，是三羧酸循環具有重要功能的酶。

輔助因子

這個複合物的需要下列5個輔因子(cofactor)：

 
圖1: 支鏈α-酮酸脫氫酶複合物所催化的全反應

生物上的功能

在動物組織中，BCKDC催化不可逆步驟[2] ，分解代謝的支鏈氨基酸，即L-異白胺酸，L-纈氨酸和L-白胺酸及其衍生物（分別是L-α-酮-β-甲基戊酸酯，α-酮異戊酸和α-酮異己酸鹽）。[3][4][5] 在細菌中，這種酶參與的支鏈、長鏈脂肪酸的合成；[6]在植物中，這種酶是參與合成支鏈、長鏈的烴。

BCKDC催化的分解代謝之全反應示於圖1。

結構

BCKDC的酶催化機制很大程度上取決於這個大型酶複合體的精細結構。這種酶複合物是由三個催化次單元組成: α-酮酸脫氫酶(alpha-ketoacid dehydrogenase)（E1部分），二氫硫辛酸轉乙醯基酶(dihydrolipoyl transacylase) （E2部分），和二氫硫辛醯胺脫氫酶(dihydrolipoamide dehydrogenase)（E3部分）。在人體中的BCKDC核心中，有24個E2部分以八面體對稱排列。[7]24 E2次單元聚合物分兩部分，12個E1α2β2四聚體和6個E3同二聚體以非共價方式結合。除了E1/E3-結合區域，在E2次單元上，有2個其他重要的結構區域：

（i）以該蛋白質的氨基末端部分的硫辛醯-軸承結構域(lipoyl-bearing domain)

（ii）在蛋白質羧基端的內核區域(inner-core domain)。

 
圖2:這是硫辛醯基區域如何擺盪的概圖。注意，硫辛醯區域是以共價結合於E2BCKDC的次單元上，但可自由在E1、E2和E3次單元間擺盪。由"機制"一節提到，硫辛醯基可自由在BCKDC的三個活性區位上自由擺動，在催化酵素複合物的活性上扮演了重要角色。[8]

內核區域是由兩個區間片段（連接子）連接到E2次單元的其他兩個區域。[9]內核區域對形成酶複合物的低聚核(oligomeric core)和催化醯基轉移酶的反應是必須的（由“機制”一節中所示）。[10] E2的硫辛醯區域可藉由上述提到連結子的彈性構像，使其在組裝好的BCKDC上之E1、E2和E3次單元的活性區位間自由擺動。（參照圖2）[11][12]因此就功能及結構方面來說，E2部分在BCKDC催化的整個反應扮演著重要的角色。

每個子單元的作用如下

E1次單元

E1採用硫胺素焦磷酸（TPP）作為催化的輔助因子。 E1催化α-酮酸的脫羧反應和後來的硫辛醯結構部分，以共價結合於E2次單元的還原反應（另一催化輔因子）。

E2次單元

E2催化醯基(acyl group)從硫辛醯部分轉至的輔酶A（化學計量的輔因子，stoichiometric cofactor）。[13]

E3次單元

在E33部分是黃素蛋白(flavoprotein)，且其可作為氧化劑並利用FAD（催化輔因子）重新氧化還原E2次單元上的硫辛醯硫部分(lipoyl sulfur residues)；然後FAD將這些質子和電子轉移到NAD+（化學計量的輔因子，stoichiometric cofactor）以完成反應循環。

 
圖3: α-酮異戊酸結合TPP，然後進行脫羧
 
圖4: 將2 -甲基丙醇-TPP被氧化形成乙酰基，且同時被轉移到E2中的硫辛醯輔酶。注意，TPP重新生成。
 
圖5:醯基轉移到輔酶A
 
圖6:FAD輔酶氧化硫辛醯部分

機制

如前面提到的，在哺乳類動物體內的BCKDC主要功能是，催化支鏈氨基酸分解代謝反應中的不可逆步驟。然而，BCKDC具有相對廣泛的特異性，在比較比例(comparable rates)及對支鏈氨基酸的基質之Km值相似情況下，也可氧化4-甲硫基-2-氧代丁酸(4-methylthio-2-oxobutyrate)和2-氧代丁酸(2-oxobutyrate)。[14]BCKDC也可氧化丙酮酸(pyruvate)，但這種緩慢速度下，副反應只小具生理意義。[15][16]

其反應機理如下所示。[17] 請注意，任何一種支鏈 α-酮酸可以作為起始原料；在這個例子中，α-酮異戊酸任意地被選作為BCKDC的基質。

注意：步驟1和2在E1區域發生。

步驟1: α-酮異戊酸結合TPP，然後進行脫羧反應(decarboxylated)，適當的箭頭推動機構示於圖3。


步驟2：將2-甲基丙醇-TPP(2-methylpropanol-TPP)被氧化形成乙醯基(acetyl group)而被同時轉移到E2中的硫辛酰輔酶。注意，TPP被再生。適當的箭頭推動機構示於圖4。


注：醯化硫辛醯臂(acylated lipoyl arm)現在離開E1，並盪到E2的活性區位，在此處發生第3步驟。

步驟3：醯基(Acyl group)轉移到輔酶A(CoA)。適當的箭頭推動機構示於圖5。


注：被還原硫辛醯臂現在盪到在E3的活性區位，此處步驟4和5發生。

步驟4：將硫辛醯區域被FAD輔酶氧化，如圖所示於圖6。

步驟5： FADH2再氧化成FAD，產生NADH：NADH::FADH2 + NAD+ --> FAD + NADH + H+

疾病相關

缺乏任何這種複酶複合物以或複合物的抑制，會使支鏈氨基酸和它們有害衍生物在體內積聚。這些積累會產生有甜味的排泄物（如耳垢和尿液），及病理學常稱為楓糖尿症。[18]

在原發性膽汁性肝硬化中，[一種急性肝功能衰竭(acute liver failure)]，這種酶是自身抗原(autoantigen)，這些抗體(antibodies)會辨識氧化的蛋白質，導致炎症免疫反應，有些發炎反應可由麩質過敏解釋。[19] 其他粒線體自身抗原，可由抗線粒體抗體(anti-mitochondrial antibodies)所辨識的抗原,包括丙酮酸脫氫酶(pyruvate dehydrogenase)和支鏈酮戊二酸脫氫酶(oxoglutarate dehydrogenase)。

參考

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外部連結

四月 02, 2023
支鏈α, 酮酸脫氫酶複合物, branched, chain, ketoacid, dehydrogenase, complex, bckdc, 是一種在粒線體內膜中找到的酶之多次單元複合物, multi, subunit, complex, 這種酶複合物催化具支鏈的短鏈α, 酮酸的氧化脫羧反應, bckdc是α, 酮酸脫氫酶複合體家族內的成員, 包括丙酮酸脫氫酶複合體, pyruvate, dehydrogenase, 和α, 酮戊二酸脫氫酶複合體, ketoglutarate, dehydrogenase, 是. 支鏈a 酮酸脫氫酶複合物 branched chain a ketoacid dehydrogenase complex BCKDC 是一種在粒線體內膜中找到的酶之多次單元複合物 multi subunit complex 1 這種酶複合物催化具支鏈的短鏈a 酮酸的氧化脫羧反應 BCKDC是a 酮酸脫氫酶複合體家族內的成員 包括丙酮酸脫氫酶複合體 pyruvate dehydrogenase 和a 酮戊二酸脫氫酶複合體 a ketoglutarate dehydrogenase 是三羧酸循環具有重要功能的酶 目录 1 輔助因子 2 生物上的功能 3 結構 3 1 E1次單元 3 2 E2次單元 3 3 E3次單元 4 機制 5 疾病相關 6 參考 7 外部連結輔助因子 编辑這個複合物的需要下列5個輔因子 cofactor 硫胺素焦磷酸 TPP 黃素腺嘌呤二核苷酸 FAD 煙醯胺腺嘌呤二核苷酸 NAD 硫辛酸 Lipoate 輔酶A Coenzyme A 圖1 支鏈a 酮酸脫氫酶複合物所催化的全反應生物上的功能 编辑在動物組織中 BCKDC催化不可逆步驟 2 分解代謝的支鏈氨基酸 即L 異白胺酸 L 纈氨酸和L 白胺酸及其衍生物 分別是L a 酮 b 甲基戊酸酯 a 酮異戊酸和a 酮異己酸鹽 3 4 5 在細菌中 這種酶參與的支鏈 長鏈脂肪酸的合成 6 在植物中 這種酶是參與合成支鏈 長鏈的烴 BCKDC催化的分解代謝之全反應示於圖1 結構 编辑BCKDC的酶催化機制很大程度上取決於這個大型酶複合體的精細結構 這種酶複合物是由三個催化次單元組成 a 酮酸脫氫酶 alpha ketoacid dehydrogenase E1部分 二氫硫辛酸轉乙醯基酶 dihydrolipoyl transacylase E2部分 和二氫硫辛醯胺脫氫酶 dihydrolipoamide dehydrogenase E3部分 在人體中的BCKDC核心中 有24個E2部分以八面體對稱排列 7 24 E2次單元聚合物分兩部分 12個E1a2b2四聚體和6個E3同二聚體以非共價方式結合 除了E1 E3 結合區域 在E2次單元上 有2個其他重要的結構區域 i 以該蛋白質的氨基末端部分的硫辛醯 軸承結構域 lipoyl bearing domain ii 在蛋白質羧基端的內核區域 inner core domain 圖2 這是硫辛醯基區域如何擺盪的概圖 注意 硫辛醯區域是以共價結合於E2BCKDC的次單元上 但可自由在E1 E2和E3次單元間擺盪 由 機制 一節提到 硫辛醯基可自由在BCKDC的三個活性區位上自由擺動 在催化酵素複合物的活性上扮演了重要角色 8 內核區域是由兩個區間片段 連接子 連接到E2次單元的其他兩個區域 9 內核區域對形成酶複合物的低聚核 oligomeric core 和催化醯基轉移酶的反應是必須的 由 機制 一節中所示 10 E2的硫辛醯區域可藉由上述提到連結子的彈性構像 使其在組裝好的BCKDC上之E1 E2和E3次單元的活性區位間自由擺動 參照圖2 11 12 因此就功能及結構方面來說 E2部分在BCKDC催化的整個反應扮演著重要的角色 每個子單元的作用如下 E1次單元 编辑 E1採用硫胺素焦磷酸 TPP 作為催化的輔助因子 E1催化a 酮酸的脫羧反應和後來的硫辛醯結構部分 以共價結合於E2次單元的還原反應 另一催化輔因子 E2次單元 编辑 E2催化醯基 acyl group 從硫辛醯部分轉至的輔酶A 化學計量的輔因子 stoichiometric cofactor 13 E3次單元 编辑 在E33部分是黃素蛋白 flavoprotein 且其可作為氧化劑並利用FAD 催化輔因子 重新氧化還原E2次單元上的硫辛醯硫部分 lipoyl sulfur residues 然後FAD將這些質子和電子轉移到NAD 化學計量的輔因子 stoichiometric cofactor 以完成反應循環 圖3 a 酮異戊酸結合TPP 然後進行脫羧 圖4 將2 甲基丙醇 TPP被氧化形成乙酰基 且同時被轉移到E2中的硫辛醯輔酶 注意 TPP重新生成 圖5 醯基轉移到輔酶A 圖6 FAD輔酶氧化硫辛醯部分機制 编辑如前面提到的 在哺乳類動物體內的BCKDC主要功能是 催化支鏈氨基酸分解代謝反應中的不可逆步驟 然而 BCKDC具有相對廣泛的特異性 在比較比例 comparable rates 及對支鏈氨基酸的基質之Km值相似情況下 也可氧化4 甲硫基 2 氧代丁酸 4 methylthio 2 oxobutyrate 和2 氧代丁酸 2 oxobutyrate 14 BCKDC也可氧化丙酮酸 pyruvate 但這種緩慢速度下 副反應只小具生理意義 15 16 其反應機理如下所示 17 請注意 任何一種支鏈 a 酮酸可以作為起始原料 在這個例子中 a 酮異戊酸任意地被選作為BCKDC的基質 注意 步驟1和2在E1區域發生 步驟1 a 酮異戊酸結合TPP 然後進行脫羧反應 decarboxylated 適當的箭頭推動機構示於圖3 步驟2 將2 甲基丙醇 TPP 2 methylpropanol TPP 被氧化形成乙醯基 acetyl group 而被同時轉移到E2中的硫辛酰輔酶 注意 TPP被再生 適當的箭頭推動機構示於圖4 注 醯化硫辛醯臂 acylated lipoyl arm 現在離開E1 並盪到E2的活性區位 在此處發生第3步驟 步驟3 醯基 Acyl group 轉移到輔酶A CoA 適當的箭頭推動機構示於圖5 注 被還原硫辛醯臂現在盪到在E3的活性區位 此處步驟4和5發生 步驟4 將硫辛醯區域被FAD輔酶氧化 如圖所示於圖6 步驟5 FADH2再氧化成FAD 產生NADH NADH FADH2 NAD gt FAD NADH H 疾病相關 编辑缺乏任何這種複酶複合物以或複合物的抑制 會使支鏈氨基酸和它們有害衍生物在體內積聚 這些積累會產生有甜味的排泄物 如耳垢和尿液 及病理學常稱為楓糖尿症 18 在原發性膽汁性肝硬化中 一種急性肝功能衰竭 acute liver failure 這種酶是自身抗原 autoantigen 這些抗體 antibodies 會辨識氧化的蛋白質 導致炎症免疫反應 有些發炎反應可由麩質過敏解釋 19 其他粒線體自身抗原 可由抗線粒體抗體 anti mitochondrial antibodies 所辨識的抗原 包括丙酮酸脫氫酶 pyruvate dehydrogenase 和支鏈酮戊二酸脫氫酶 oxoglutarate dehydrogenase 參考 编辑 Indo I Kitano A Endo F Akaboshi I Matsuda I Altered Kinetic Properties of the Branched Chain Alpha Keto Acid Dehydrogenase Complex Due to Mutation of the Beta Subunit of the Branched Chain Alpha Keto Acid Decarboxylase E1 Component in Lymphoblastoid Cells Derived from Patients with Maple Syrup Urine Disease J Clin Invest 1987 80 1 63 70 PMID 3597778 doi 10 1172 JCI113064 Yeaman SJ The 2 oxo acid dehydrogenase complexes recent advances Biochem J 1989 257 3 625 632 PMID 2649080 Broquist HP Trupin JS Amino Acid Metabolism Annual Review of Biochemistry 1966 35 231 247 doi 10 1146 annurev bi 35 070166 001311 Harris RA Paxton R Powell SM Goodwin GW Kuntz MJ Han AC Regulation of branched chain alpha ketoacid dehydrogenase complex by covalent modification Adv Enzyme Regul 1986 25 219 237 PMID 3028049 doi 10 1016 0065 2571 86 90016 6 Namba Y Yoshizawa K Ejima A Hayashi T Kaneda T Coenzyme A and nicotinamide adenine dinucleotide dependent 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