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全基因組定序

一月 11, 2023

全基因組定序（Whole genome sequencing，WGS）是將一個生物的基因組完整（或接近完整）定序的流程。1990年代起陸續有生物的基因組被完整定序，最早被定序完成的生物為流感嗜血桿菌（1995年），1996年首次有真核生物（釀酒酵母）被完整定序。2014年以後全基因組定序逐漸開始被用於臨床用途[2][3][4]，以病人基因組資訊決定其療法，即個人化醫療[5]。2000年全基因體定序技術獲《科學》期刊選為該年的年度突破（英语：Breakthrough of the Year）[6]。

霰彈槍定序法的流程圖
顯示基因定序結果的電泳圖譜（英语：Electropherogram）[1]

歷史

 
流感嗜血桿菌為第一個被全基因組定序的生物
 
秀麗隱桿線蟲為第一個被全基因組定序的多細胞生物（動物）
 
阿拉伯芥為第一個被全基因組定序的植物

1977年，弗雷德里克·桑格的團隊將ΦX174噬菌體（英语：Phi X 174）的基因組完整定序，長5368bp，是第一個被完整定序的基因組[7][8][9]。1990年代起測序技術逐漸成熟，開始被用於定序生物的完整基因組[10]。第一個被完整定序的生物為流感嗜血桿菌，共長183萬bp，於1995年由霰彈槍定序法完成[11]，隨後有其他細菌與古菌的基因組陸續被以相同方法定序。真核生物的基因組大小則大的多，因此定序較為困難，1996年釀酒酵母的基因組定序完成，約長1200萬bp，為第一個被完整定序的真核生物[12]；1998年秀麗隱桿線蟲的基因組被完整定序，為第一個完成定序的多細胞真核生物[13]。真核生物定序的方式除使用霰彈槍定序法外，還用到了細菌人工染色體（BAC）、酵母菌人工染色體（YAC）等基因文庫[14]。



1999年人類22號染色體（最短的體染色體）被定序發表[15]；2000年黑腹果蠅的基因組被完整定序，為第二種被完整定序的動物[16]，同年阿拉伯芥的基因組定序也告完成，是第一個被完整定序的植物[17]。2001年人類基因組計劃發表人類基因組的定序草圖（draft）[18]，2003年宣告真染色質的序列皆定序完成[19][20]，2021年發表定序程度達「完整」的基因組[21][22]；2002年小鼠的基因組也被定序發表[23]。目前已有上千種生物的基因組被完整定序。2005年起桑格测序等傳統的定序方法逐漸被Illumina染料定序（英语：Illumina dye sequencing）、焦磷酸測序、SMRT定序（英语：Single-molecule real-time sequencing）與奈米孔洞測序等次世代定序（英语：Massive parallel sequencing）（NGS）技術取代（但仍使用霰彈槍定序法的策略，將基因組打碎成許多片段後分別完成定序，再進行組裝）。[24][25]

商業化

 
2001年至2019年一次人類全基因組定序的費用變化

已有許多公司嘗試將全基因組定序商業化以作研究或臨床用途[26]，包括Illumina[27]、Knome（英语：Knome）[28]、Sequenom（英语：Sequenom）[29]、454生物科学[30]、Pacific Biosciences（英语：Pacific Biosciences）[31]、Complete Genomics（英语：Complete Genomics）[32]、Helicos Biosciences（英语：Helicos Biosciences）[33]、GE Global Research（英语：GE Global Research）（通用电气的研發部門）、Affymetrix（英语：Affymetrix）、IBM、Intelligent Bio-Systems[34]、Life Technologies、Oxford Nanopore Technologies（英语：Oxford Nanopore Technologies）[35]與华大基因等[36][37][38]。2010年代晚期全基因組定序一次約要價1000美元，許多公司正試圖將成本進一步降低[39]，2017年華大基因的全基因組定序收費已降為一人600美元[40]，2019年Veritas Genetics（英语：Veritas Genetics）也將費用降至一人599美元[41]

應用

 
全基因組關聯分析（GWAS）的結果（曼哈頓圖（英语：Manhattan plot））示意圖

在生醫研究中，全基因組定序可被用於全基因組關聯分析（GWAS）以尋找基因組中與特定疾病相關的單核苷酸多態性（SNP）位點[42]。

全基因組定序在醫療上也有很大的應用價值，2009年Illumina即推出了用於臨床醫療的全基因組分析套件，供醫師在不知病人病因、傳統療法均效果不彰時使用[43]。因近年來全基因組定序的費用大幅下降，其應用潛力也大幅增加。2011年布萊根婦女醫院與哈佛醫學院創立了Genomes2People（G2P）計畫，旨在將基因定序整合進臨床醫療[44]。

倫理爭議

人類全基因組定序可能伴隨一些倫理議題，此技術雖有診斷出疾病的潛力[45]，但也有造成基因歧視（英语：Genetic discrimination）、隱私外洩（特別是未成年人的隱私[46]）與心理上負面影響之風險[47]。另外當一個人接受全基因組定序時，除了自己基因組的資訊外，還可能得知其近親的基因組資訊，進而推得他們過去、現在或未來的健康狀況[48]，因此接受定序者是否應與近親分享定序的結果也是一倫理議題，若其帶有一與某疾病相關的突變，卻不願與近親分享此資訊，則醫療人員可能面臨預防醫療與病人隱私的兩難[45]。科學研究中的全基因組定序也可能有隱私外洩的疑慮，因學術研究發表時通常需要將病人的基因型的資訊發表到公開資料庫，此資訊雖為匿名，但在疾病或突變相當罕見的情況下仍有可能使病人被認出[45]。

被全基因組定序的名人

最早被全基因組定序完成的人是克萊格·凡特[49][50][51]與詹姆斯·杜威·沃森[52][53][54]，於2007年完成（覆蓋度（英语：Coverage (genetics)）分別為7.5與7.4），2008年又有一名匿名的中國漢族人（覆蓋度為36）[55]、奈及利亞約魯巴人（覆蓋度為30）[56]、荷蘭的女性遺傳學家玛乔琳·克里克（為首位基因組被完整定序的女性，覆蓋度7至8）[57][58]與一高加索人種的白血病女性患者基因組被定序完成[59]。史蒂夫·賈伯斯為最早被全基因組定序的20人之一，有消息指其花費高達10萬美元[60]。截至2012年6月共有69個人接近完整的基因組序列資料向大眾公開[61]。2013年11月有一西班牙家庭在接受23andMe與華大基因定序後，將全家的全基因組序列以創用CC公有領域授權條款公開，是第一個公開的家族全基因組序列資料[62]。

參見

參考文獻

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外部連結

一月 11, 2023
全基因組定序, whole, genome, sequencing, 是將一個生物的基因組完整, 或接近完整, 定序的流程, 1990年代起陸續有生物的基因組被完整定序, 最早被定序完成的生物為流感嗜血桿菌, 1995年, 1996年首次有真核生物, 釀酒酵母, 被完整定序, 2014年以後逐漸開始被用於臨床用途, 以病人基因組資訊決定其療法, 即個人化醫療, 2000年全基因體定序技術獲, 科學, 期刊選為該年的年度突破, 英语, breakthrough, year, 霰彈槍定序法的流程圖, 顯示基因定序結果的. 全基因組定序 Whole genome sequencing WGS 是將一個生物的基因組完整 或接近完整 定序的流程 1990年代起陸續有生物的基因組被完整定序 最早被定序完成的生物為流感嗜血桿菌 1995年 1996年首次有真核生物 釀酒酵母 被完整定序 2014年以後全基因組定序逐漸開始被用於臨床用途 2 3 4 以病人基因組資訊決定其療法 即個人化醫療 5 2000年全基因體定序技術獲 科學 期刊選為該年的年度突破 英语 Breakthrough of the Year 6 霰彈槍定序法的流程圖 顯示基因定序結果的電泳圖譜 英语 Electropherogram 1 目录 1 歷史 2 商業化 3 應用 4 倫理爭議 5 被全基因組定序的名人 6 參見 7 參考文獻 8 外部連結歷史 编辑 流感嗜血桿菌為第一個被全基因組定序的生物 秀麗隱桿線蟲為第一個被全基因組定序的多細胞生物 動物 阿拉伯芥為第一個被全基因組定序的植物 1977年 弗雷德里克 桑格的團隊將FX174噬菌體 英语 Phi X 174 的基因組完整定序 長5368bp 是第一個被完整定序的基因組 7 8 9 1990年代起測序技術逐漸成熟 開始被用於定序生物的完整基因組 10 第一個被完整定序的生物為流感嗜血桿菌 共長183萬bp 於1995年由霰彈槍定序法完成 11 隨後有其他細菌與古菌的基因組陸續被以相同方法定序 真核生物的基因組大小則大的多 因此定序較為困難 1996年釀酒酵母的基因組定序完成 約長1200萬bp 為第一個被完整定序的真核生物 12 1998年秀麗隱桿線蟲的基因組被完整定序 為第一個完成定序的多細胞真核生物 13 真核生物定序的方式除使用霰彈槍定序法外 還用到了細菌人工染色體 BAC 酵母菌人工染色體 YAC 等基因文庫 14 1999年人類22號染色體 最短的體染色體 被定序發表 15 2000年黑腹果蠅的基因組被完整定序 為第二種被完整定序的動物 16 同年阿拉伯芥的基因組定序也告完成 是第一個被完整定序的植物 17 2001年人類基因組計劃發表人類基因組的定序草圖 draft 18 2003年宣告真染色質的序列皆定序完成 19 20 2021年發表定序程度達 完整 的基因組 21 22 2002年小鼠的基因組也被定序發表 23 目前已有上千種生物的基因組被完整定序 2005年起桑格测序等傳統的定序方法逐漸被Illumina染料定序 英语 Illumina dye sequencing 焦磷酸測序 SMRT定序 英语 Single molecule real time sequencing 與奈米孔洞測序等次世代定序 英语 Massive parallel sequencing NGS 技術取代 但仍使用霰彈槍定序法的策略 將基因組打碎成許多片段後分別完成定序 再進行組裝 24 25 商業化 编辑 2001年至2019年一次人類全基因組定序的費用變化 已有許多公司嘗試將全基因組定序商業化以作研究或臨床用途 26 包括Illumina 27 Knome 英语 Knome 28 Sequenom 英语 Sequenom 29 454生物科学 30 Pacific Biosciences 英语 Pacific Biosciences 31 Complete Genomics 英语 Complete Genomics 32 Helicos Biosciences 英语 Helicos Biosciences 33 GE Global Research 英语 GE Global Research 通用电气的研發部門 Affymetrix 英语 Affymetrix IBM Intelligent Bio Systems 34 Life Technologies Oxford Nanopore Technologies 英语 Oxford Nanopore Technologies 35 與华大基因等 36 37 38 2010年代晚期全基因組定序一次約要價1000美元 許多公司正試圖將成本進一步降低 39 2017年華大基因的全基因組定序收費已降為一人600美元 40 2019年Veritas Genetics 英语 Veritas Genetics 也將費用降至一人599美元 41 應用 编辑 全基因組關聯分析 GWAS 的結果 曼哈頓圖 英语 Manhattan plot 示意圖 在生醫研究中 全基因組定序可被用於全基因組關聯分析 GWAS 以尋找基因組中與特定疾病相關的單核苷酸多態性 SNP 位點 42 全基因組定序在醫療上也有很大的應用價值 2009年Illumina即推出了用於臨床醫療的全基因組分析套件 供醫師在不知病人病因 傳統療法均效果不彰時使用 43 因近年來全基因組定序的費用大幅下降 其應用潛力也大幅增加 2011年布萊根婦女醫院與哈佛醫學院創立了Genomes2People G2P 計畫 旨在將基因定序整合進臨床醫療 44 倫理爭議 编辑人類全基因組定序可能伴隨一些倫理議題 此技術雖有診斷出疾病的潛力 45 但也有造成基因歧視 英语 Genetic discrimination 隱私外洩 特別是未成年人的隱私 46 與心理上負面影響之風險 47 另外當一個人接受全基因組定序時 除了自己基因組的資訊外 還可能得知其近親的基因組資訊 進而推得他們過去 現在或未來的健康狀況 48 因此接受定序者是否應與近親分享定序的結果也是一倫理議題 若其帶有一與某疾病相關的突變 卻不願與近親分享此資訊 則醫療人員可能面臨預防醫療與病人隱私的兩難 45 科學研究中的全基因組定序也可能有隱私外洩的疑慮 因學術研究發表時通常需要將病人的基因型的資訊發表到公開資料庫 此資訊雖為匿名 但在疾病或突變相當罕見的情況下仍有可能使病人被認出 45 被全基因組定序的名人 编辑最早被全基因組定序完成的人是克萊格 凡特 49 50 51 與詹姆斯 杜威 沃森 52 53 54 於2007年完成 覆蓋度 英语 Coverage genetics 分別為7 5與7 4 2008年又有一名匿名的中國漢族人 覆蓋度為36 55 奈及利亞約魯巴人 覆蓋度為30 56 荷蘭的女性遺傳學家玛乔琳 克里克 為首位基因組被完整定序的女性 覆蓋度7至8 57 58 與一高加索人種的白血病女性患者基因組被定序完成 59 史蒂夫 賈伯斯為最早被全基因組定序的20人之一 有消息指其花費高達10萬美元 60 截至2012年6月共有69個人接近完整的基因組序列資料向大眾公開 61 2013年11月有一西班牙家庭在接受23andMe與華大基因定序後 將全家的全基因組序列以創用CC公有領域授權條款公開 是第一個公開的家族全基因組序列資料 62 參見 编辑覆蓋度 英语 Coverage genetics DNA測序 DNA微陣列 遺傳指紋分析 醫學遺傳學 核酸序列 人类基因组计划 個人基因組計畫 英语 Personal Genome Project 預測性醫療 英语 Predictive medicine 個人化醫療 罕見功能性變異 英语 Rare functional variant SNP比對分析 英语 SNP annotation 外顯子定序 英语 Exome Sequencing 參考文獻 编辑 Alberts Bruce Johnson Alexander Lewis Julian Raff Martin Roberts Keith Walter Peter Chapter 8 Molecular biology of the cell 5th New York Garland Science 2008 550 ISBN 978 0 8153 4106 2 Gilissen Genome sequencing identifies major causes of severe intellectual disability Nature July 2014 511 7509 344 7 Bibcode 2014Natur 511 344G PMID 24896178 S2CID 205238886 doi 10 1038 nature13394 Nones K Waddell N Wayte N Patch AM Bailey P Newell F Holmes O Fink JL Quinn MC et al Genomic catastrophes frequently arise in esophageal adenocarcinoma and drive tumorigenesis Nature Communications 2014 10 29 5 5224 Bibcode 2014NatCo 5 5224N PMC 4596003 PMID 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