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亨利反应

一月 10, 2024

亨利反应（英语：Henry reaction）是有机合成中用以构建碳-碳键的人名反应，由硝基烷烃和醛或酮在碱性条件下偶联产生β-硝基醇[1][2][3]。 该反应于1895年由比利时化学家路易斯·亨利（Louis Henry，1834-1913）发现，是有机化学中常见的反应，可以在后续步骤中用于合成硝基烯烃、α-硝基酮、β-氨基醇等结构。Henry反应与羟醛反应相似，故而有时会被称为硝基羟醛反应（nitroaldol reaction）[2][4]。

Henry反应
命名根据 Louis Henry
反应类型 偶联反应
标识
有机化学网站对应网页 henry-reaction
RSC序号 RXNO:0000086
Henry反应合成路线

机理 编辑

许多硝基烷烃的α-H呈弱酸性，pKa≈17 [5][6]，Henry反应起始于碱进攻硝基烷烃的α-H形成氮酸酯结构。尽管在此共振结构中有碳负离子与硝基两个亲核中心，据悉[7]偶联的关键步却是由碳进攻羰基进行，产生的β-硝基醇盐从碱的共轭酸处质子化，最终得到β-硝基醇产物。Henry反应的每一步都是可逆的[2][3]。

 
反应机理

空间构型 编辑

Henry反应产物的立体选择性由取代基的空间效应所影响，在如图所示的非对映异构体的纽曼式中，产物的立体选择性同时受R取代基的大小和硝基、羰基的极性取向[註 1]影响。通常认为在反应的过渡态时，底物R基团的空间效应越大，反应就越容易得到反式产物[3][8]。由于反应的可逆性和硝基取代碳易形成差向异构体的原因，Henry反应的产物通常是对映异构体与非对映异构体的混合物。

 
Henry反应的立体效应

1992年，柴崎正勝（日语：柴崎正勝）报告了使用柴崎催化剂（英语：Shibasaki catalyst）进行的对映选择性硝基羟醛反应[9]，通过使用手性金属催化剂，硝基和羰基与中心金属配位结合，是诱导Henry反应得到对映或非对映选择性产物的最常用方法之一，已知的可用金属包括锌、钴、铜、镁和铬[10]。

 

特点 编辑

Henry反应仅需要使用催化量的碱即可驱动反应进行，并且反应条件和碱的类型非常宽泛，如离子性的碱（如碱金属水化物、醇盐、碳酸盐和氟化物等）或有机碱（如胍、酶、DBU、Verkade碱（英语：Verkade base）等），此外使用不同的碱与溶剂不会对反应过程产生大的影响[2]。

限制 编辑

Henry反应的主要缺点是，非常容易发生副反应。除去反应本身每一步都可逆的影响，产物β-硝基醇也容易脱水。对某些空间位阻大的底物，甚至可能发生碱催化的自缩合Cannizzaro反应 [2]。

 
Henry反应的副反应

改进 编辑

Henry反应有许多改良方法，其中以调整反应条件 （高压、无溶剂、非均相反应等）来提高化学及区域选择性[2]、使用手性金属催化剂以诱导对映或非对映选择性[10]、氮杂环不对称Hnery反应[11]（用于合成邻二胺）为最多的改进方法。

应用 编辑

在1999年，Menzel及其同事开发了一条合成L-acosamine的路线，这是一类蒽环类药物的糖类亚基化合物[12][13]。

 
Acosamine合成

Henry反应可以作为可控的羟醛反应，可用于不对称合成对映选择性的加成产物，例如苯甲醛和硝基甲烷在三氟甲磺酸锌作为路易斯酸、DIPEA、N-甲基麻黄碱（(+)-NME）作为手性配体的催化系统中反应[14]。下图所示的是非对映选择性Henry反应[15]：

 
非对映异构体Henry反应

在2005年，Barua及其同事柴崎正勝（日语：柴崎正勝）以不对称Henry反应作为关键步，全合成了强效氨肽酶抑制剂(-)-Bestatin[註 2]，总体产率为26%[12][16]：

 
Bestatin全合成

在2006年，Hiemstra及其同事研究了奎宁衍生物催化的不对称芳香醛-硝基甲烷Henry反应，通过使用特定的催化剂，能够诱导产生对应的异构体[17]。

 
金鸡纳碱衍生物不对称催化Henry反应

在2006年，Purkarthofer等人发现从橡胶树处得到的(S)-羟基腈裂合酶（英语：(S)-hydroxynitrile lyase）催化合成(S)- β-硝基醇的生物催化Henry反应[18]。随后的2011年，Fuhshuku和Asano发现了拟南芥中的(R)-羟基腈裂合酶可以催化芳香醛和硝基甲烷合成(R)- β-硝基醇[19]。

备注 编辑

  1. ^ 总是最小化偶极矩的方向
  2. ^ 商品名为Ubenimex，乌苯美司

参考文献 编辑

  1. ^ Henry, Louis. . Comptes rendus. 1895, 120: 1265–1268 [2022-01-04]. （原始内容存档于2022-01-04）. 
  2. ^ 2.0 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 Kurti, L.; Czako, B. Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis. Burlington, MA: Elsevier Academic Press. 2005: 202–203. ISBN 978-0-12-369483-6. 
  3. ^ 3.0 3.1 3.2 Noboro, Ono. The Nitro Group in Organic Synthesis. New York, NY: Wiley-VCH. 2001: 30–69. ISBN 978-0-471-31611-4. 
  4. ^ Wurtz, M.A. . Bull. Soc. Chim. Fr. 1872, 17: 436–442 [2022-01-04]. （原始内容存档于2017-04-07）. 
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  10. ^ 10.0 10.1 Seayad, J., List, B. Asymmetric organocatalysis. Org. Biomol. Chem. 2005, 3 (5): 719–724. PMID 15731852. doi:10.1039/b415217b. 
  11. ^ Westermann, B. Asymmetric catalytic aza-Henry reactions leading to 1,2-diamines and 1,2-diaminocarboxylic acids. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2003, 42 (2): 151–153. PMID 12532343. doi:10.1002/anie.200390071. 
  12. ^ 12.0 12.1 Luzzio, F.A. The Henry Reaction: recent examples. Tetrahedron. 2001, 57 (22): 915–945. doi:10.1002/chin.200122233. 
  13. ^ Menzel, A., Ohrlein, R., Griesser, H., Wehner, V., Jager, V. A Short Synthesis of L-Acosamine Based on Nitroaldol Addition (Henry Reaction). Analysis of the Key Step Concerning Solvent and Temperature Effects. Synthesis. 1999, 9 (45): 1691–1702. doi:10.1002/chin.199945325. 
  14. ^ Palomo, Claudio; Oiarbide, Mikel; Laso, Antonio. Enantioselective Henry Reactions under Dual Lewis Acid/Amine Catalysis Using Chiral Amino Alcohol Ligands. Angewandte Chemie. 2005, 44 (25): 3881–3884. PMID 15892142. doi:10.1002/anie.200463075. 
  15. ^ Alcaide, Benito; Almendros, Pedro; Luna, Amparo; Paz de Arriba, M.; Rosario Torresc, M. Organocatalyzed diastereoselective Henry reaction of enantiopure 4-oxoazetidine-2-carbaldehydes (PDF). Arkivoc. 2007, 2007 (iv): 285–296. doi:10.3998/ark.5550190.0008.425  . 
  16. ^ Gogoi, N., Boruwa, J., Barua, N.C. A total synthesis of (–)-bestatin using Shibasaki's asymmetric Henry reaction. Tetrahedron Letters. 2005, 46 (44): 7581–7582. doi:10.1016/j.tetlet.2005.08.153. 
  17. ^ Marcelli, T., van der Haas, R., van Maarseveen, J.H., Hiemstra, H. Asymmetric Organocatalytic Henry Reaction. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45 (6): 929–931. PMID 16429453. doi:10.1002/anie.200503724. 
  18. ^ Purkarthofer, T., Gruber, K., Gruber-Khadjawi, M., Waich, K., Skranc, W., Mink, D. and Griengl, H. A Biocatalytic Henry Reaction—The Hydroxynitrile Lyase from Hevea brasiliensis Also Catalyzes Nitroaldol Reactions.. Angewandte Chemie. 2006, 45 (21): 3454–3456. PMID 16634109. doi:10.1002/anie.200504230. 
  19. ^ Fuhshuku K, Asano Y. Synthesis of (R)-β-nitro alcohols catalyzed by R-selective hydroxynitrile lyase from Arabidopsis thaliana in the aqueous-organic biphasic system.. J. Biotechnol. 2011, 153 (3–4): 153–159. PMID 21439333. doi:10.1016/j.jbiotec.2011.03.011. 

一月 10, 2024
亨利反应, 英语, henry, reaction, 是有机合成中用以构建碳, 碳键的人名反应, 由硝基烷烃和醛或酮在碱性条件下偶联产生β, 硝基醇, 该反应于1895年由比利时化学家路易斯, 亨利, louis, henry, 1834, 1913, 发现, 是有机化学中常见的反应, 可以在后续步骤中用于合成硝基烯烃, 硝基酮, 氨基醇等结构, henry反应与羟醛反应相似, 故而有时会被称为硝基羟醛反应, nitroaldol, reaction, henry反应命名根据, louis, henry反应类型, . 亨利反应 英语 Henry reaction 是有机合成中用以构建碳 碳键的人名反应 由硝基烷烃和醛或酮在碱性条件下偶联产生b 硝基醇 1 2 3 该反应于1895年由比利时化学家路易斯 亨利 Louis Henry 1834 1913 发现 是有机化学中常见的反应 可以在后续步骤中用于合成硝基烯烃 a 硝基酮 b 氨基醇等结构 Henry反应与羟醛反应相似 故而有时会被称为硝基羟醛反应 nitroaldol reaction 2 4 Henry反应命名根据 Louis Henry反应类型 偶联反应标识有机化学网站对应网页 henry reactionRSC序号 RXNO 0000086 Henry反应合成路线目录 1 机理 2 空间构型 3 特点 3 1 限制 3 2 改进 4 应用 5 备注 6 参考文献机理 编辑许多硝基烷烃的a H呈弱酸性 pKa 17 5 6 Henry反应起始于碱进攻硝基烷烃的a H形成氮酸酯结构 尽管在此共振结构中有碳负离子与硝基两个亲核中心 据悉 7 偶联的关键步却是由碳进攻羰基进行 产生的b 硝基醇盐从碱的共轭酸处质子化 最终得到b 硝基醇产物 Henry反应的每一步都是可逆的 2 3 nbsp 反应机理空间构型 编辑Henry反应产物的立体选择性由取代基的空间效应所影响 在如图所示的非对映异构体的纽曼式中 产物的立体选择性同时受R取代基的大小和硝基 羰基的极性取向 註 1 影响 通常认为在反应的过渡态时 底物R基团的空间效应越大 反应就越容易得到反式产物 3 8 由于反应的可逆性和硝基取代碳易形成差向异构体的原因 Henry反应的产物通常是对映异构体与非对映异构体的混合物 nbsp Henry反应的立体效应1992年 柴崎正勝 日语 柴崎正勝 报告了使用柴崎催化剂 英语 Shibasaki catalyst 进行的对映选择性硝基羟醛反应 9 通过使用手性金属催化剂 硝基和羰基与中心金属配位结合 是诱导Henry反应得到对映或非对映选择性产物的最常用方法之一 已知的可用金属包括锌 钴 铜 镁和铬 10 nbsp 特点 编辑Henry反应仅需要使用催化量的碱即可驱动反应进行 并且反应条件和碱的类型非常宽泛 如离子性的碱 如碱金属水化物 醇盐 碳酸盐和氟化物等 或有机碱 如胍 酶 DBU Verkade碱 英语 Verkade base 等 此外使用不同的碱与溶剂不会对反应过程产生大的影响 2 限制 编辑 Henry反应的主要缺点是 非常容易发生副反应 除去反应本身每一步都可逆的影响 产物b 硝基醇也容易脱水 对某些空间位阻大的底物 甚至可能发生碱催化的自缩合Cannizzaro反应 2 nbsp Henry反应的副反应改进 编辑 Henry反应有许多改良方法 其中以调整反应条件 高压 无溶剂 非均相反应等 来提高化学及区域选择性 2 使用手性金属催化剂以诱导对映或非对映选择性 10 氮杂环不对称Hnery反应 11 用于合成邻二胺 为最多的改进方法 应用 编辑在1999年 Menzel及其同事开发了一条合成L acosamine的路线 这是一类蒽环类药物的糖类亚基化合物 12 13 nbsp Acosamine合成Henry反应可以作为可控的羟醛反应 可用于不对称合成对映选择性的加成产物 例如苯甲醛和硝基甲烷在三氟甲磺酸锌作为路易斯酸 DIPEA N 甲基麻黄碱 NME 作为手性配体的催化系统中反应 14 下图所示的是非对映选择性Henry反应 15 nbsp 非对映异构体Henry反应在2005年 Barua及其同事柴崎正勝 日语 柴崎正勝 以不对称Henry反应作为关键步 全合成了强效氨肽酶抑制剂 Bestatin 註 2 总体产率为26 12 16 nbsp Bestatin全合成在2006年 Hiemstra及其同事研究了奎宁衍生物催化的不对称芳香醛 硝基甲烷Henry反应 通过使用特定的催化剂 能够诱导产生对应的异构体 17 nbsp 金鸡纳碱衍生物不对称催化Henry反应在2006年 Purkarthofer等人发现从橡胶树处得到的 S 羟基腈裂合酶 英语 S hydroxynitrile lyase 催化合成 S b 硝基醇的生物催化Henry反应 18 随后的2011年 Fuhshuku和Asano发现了拟南芥中的 R 羟基腈裂合酶可以催化芳香醛和硝基甲烷合成 R b 硝基醇 19 备注 编辑 总是最小化偶极矩的方向 商品名为Ubenimex 乌苯美司参考文献 编辑 Henry Louis Formation synthetique d alcools nitres Synthetic formation of nitrated alcohols Comptes rendus 1895 120 1265 1268 2022 01 04 原始内容存档于2022 01 04 2 0 2 1 2 2 2 3 2 4 2 5 Kurti L Czako B Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis Burlington MA Elsevier Academic Press 2005 202 203 ISBN 978 0 12 369483 6 3 0 3 1 3 2 Noboro Ono The Nitro Group in Organic Synthesis New York NY Wiley VCH 2001 30 69 ISBN 978 0 471 31611 4 Wurtz M A Sur un aldehyde alcool Bull Soc Chim Fr 1872 17 436 442 2022 01 04 原始内容存档于2017 04 07 Reich Hans Bordwell pKa table Nitroalkanes University of Wisconsin Chemistry Department 17 January 2016 原始内容存档于2008 10 09 Matthews Walter et al Equilibrium acidities of carbon acids VI Establishment of an absolute scale of acidities in dimethyl sulfoxide solution Journal of the American Chemical Society 1975 97 24 7006 doi 10 1021 ja00857a010 Bersohn Malcolm C versus O Alkylation in the Case of a Stable Cation J Am Chem Soc 1961 83 9 2136 2138 doi 10 1021 ja01470a022 Begona L Arrieta A Morao I Cossio F P Ab Initio Models for the Nitroaldol Henry Reaction Chem Eur J 1997 3 1 20 28 doi 10 1002 chem 19970030105 Sasai Hiroaki Suzuki Takeyuki Arai Shigeru Arai Takayoshi Shibasaki Masakatsu Basic character of rare earth metal alkoxides Utilization in catalytic carbon carbon bond forming reactions and catalytic asymmetric nitroaldol reactions Journal of the American Chemical Society 1 May 1992 114 11 4418 4420 doi 10 1021 ja00037a068 10 0 10 1 Seayad J List B Asymmetric organocatalysis Org Biomol Chem 2005 3 5 719 724 PMID 15731852 doi 10 1039 b415217b Westermann B Asymmetric catalytic aza Henry reactions leading to 1 2 diamines and 1 2 diaminocarboxylic acids Angew Chem Int Ed Engl 2003 42 2 151 153 PMID 12532343 doi 10 1002 anie 200390071 12 0 12 1 Luzzio F A The Henry Reaction recent examples Tetrahedron 2001 57 22 915 945 doi 10 1002 chin 200122233 Menzel A Ohrlein R Griesser H Wehner V Jager V A Short Synthesis of L Acosamine Based on Nitroaldol Addition Henry Reaction Analysis of the Key Step Concerning Solvent and Temperature Effects Synthesis 1999 9 45 1691 1702 doi 10 1002 chin 199945325 Palomo Claudio Oiarbide Mikel Laso Antonio Enantioselective Henry Reactions under Dual Lewis Acid Amine Catalysis Using Chiral Amino Alcohol Ligands Angewandte Chemie 2005 44 25 3881 3884 PMID 15892142 doi 10 1002 anie 200463075 Alcaide Benito Almendros Pedro Luna Amparo Paz de Arriba M Rosario Torresc M Organocatalyzed diastereoselective Henry reaction of enantiopure 4 oxoazetidine 2 carbaldehydes PDF Arkivoc 2007 2007 iv 285 296 doi 10 3998 ark 5550190 0008 425 nbsp Gogoi N Boruwa J Barua N C A total synthesis of bestatin using Shibasaki s asymmetric Henry reaction Tetrahedron Letters 2005 46 44 7581 7582 doi 10 1016 j tetlet 2005 08 153 Marcelli T van der Haas R van Maarseveen J H Hiemstra H Asymmetric Organocatalytic Henry Reaction Angew Chem Int Ed 2006 45 6 929 931 PMID 16429453 doi 10 1002 anie 200503724 Purkarthofer T Gruber K Gruber Khadjawi M Waich K Skranc W Mink D and Griengl H A Biocatalytic Henry Reaction The Hydroxynitrile Lyase from Hevea brasiliensis Also Catalyzes Nitroaldol Reactions Angewandte Chemie 2006 45 21 3454 3456 PMID 16634109 doi 10 1002 anie 200504230 Fuhshuku K Asano Y Synthesis of R b nitro alcohols catalyzed by R selective hydroxynitrile lyase from Arabidopsis thaliana in the aqueous organic biphasic system J Biotechnol 2011 153 3 4 153 159 PMID 21439333 doi 10 1016 j jbiotec 2011 03 011 取自 https zh wikipedia org w index php title 亨利反应 amp oldid 80411237, 维基百科，wiki，书籍，书籍，图书馆，

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