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转化生长因子-β

十二月 07, 2023

转化生长因子-β（Transforming growth factor beta，TGF-β）是一多功能蛋白质，可以影响多种细胞的生长，分化、细胞凋亡及免疫调节等功能，转化生长因子-β包括三个亚型，转化生长因子-β1，转化生长因子-β2和转化生长因子-β3。转化生长因子-β属于转化生长因子-β超家族蛋白。

SMAD 信号通路
DAXX 信号通路

转化生长因子-β可以结合到细胞表面的转化生长因子-β受体结合而激活其受体。转化生长因子-β受体是丝氨酸/苏氨酸激酶受体[1]。其信号传递可以通过SMAD信号通路[2]和/或DAXX信号通路[3]。

在免疫、癌症、支氣管哮喘、肺纖維化（英语：lung fibrosis）、心臟病、糖尿病、遺傳性出血性毛細血管擴張、馬凡綜合徵、血管埃-當洛綜合徵[4]、Loeys–Dietz syndrome（英语：Loeys–Dietz syndrome）、Parkinson's disease、慢性腎臟疾病[5]、Multiple Sclerosis、和AIDS等疾病有密切關係


結構 编辑

不同的TGF-β異構體間在結構上具有很高比例的相似（大約70~80%）。 整個TGF-β家族皆編碼於一個巨大的蛋白前驅物上；TGF-β1具有390個胺基酸TGF-β2和TGF-β3具有412個胺基酸。

TGF-βN端皆具有一個長20~30個胺基酸序列作為訊號胜肽（TGF-β被分泌出細胞的訊號依據）也就是所謂的pro-region（latency associated peptide或稱為LAP）。 後面112-114個C端胺基酸序列則在蛋白前驅物被裂解（proteolytic cleavage）後為成為成熟的TGF-β分子

成熟的TGF-β次單元會形成25 kDa有活性的二聚體（dimer），其中許多保守結構（conserved structural motifs） 。其中一個例子：整個TGF-β家族都有9個 半胱胺酸，這9個半胱胺酸中8個會2個為一組 雙硫鍵形成cysteine knot，而這個結構即為整個TGF-β超家族的共同特徵，第9個半胱胺酸則會與另外一個次單元的半胱胺酸形成雙硫鍵產生雙聚體。 其他的TGF-β保守結構多為藉由疏水性交互作用（hydrophobic interactions）形成的二級結構。

第5跟第6個半胱胺酸之間含有最多胺基酸序列變異的區域，而這段區域即是TGF-β分子暴露在外，讓不同受體對不同TGF-β辨認結合的區域。

功能 编辑

細胞凋亡 编辑

TGF-β多利用SMAD、DAXX兩種途徑誘發細胞凋亡

SMAD 途徑 编辑

SMAD途徑是TGF-β家族進行傳遞訊息的經典範例。 此途徑會經過以下步驟進行訊息傳遞

  1. TGF-β雙聚體會結合到 type II 受體
  2. type II受體會吸引並磷酸化type I受體
  3. 磷酸化後的type I受體吸引並磷酸化regulated SMAD（R-SMAD）
  4. 磷酸化後的R-SMAD會結合上common SMAD（coSMAD、SMAD4）並形成異元二聚體（heterodimeric complex）
  5. 該異元二聚體會進入細胞核中作為多種基因表現的轉譯因子，包括利用8種途徑活化促分裂蛋白質激酶（mitogen-activated protein kinase）的產生，進而引發細胞凋亡。

而SMAD途徑本身被回饋作用所調控，SMAD6與SMAD7可結合上type I受體，造成該受體無法與R-SMAD結合導致訊息中斷

DAXX 途徑 编辑

TGF-β也可能藉由死亡相關蛋白（death associated protein 6 (DAXX adapter protein)）啟動細胞凋亡程序

現在已知DAXX會與type II的TGF-β受體激酶結合影響接下來對type I受體的磷酸化

細胞週期 编辑

TGF-β在調控細胞週期中扮演很重要的角色

TGF-β促使細胞合成p15與p21蛋白，而這兩種蛋白會抑制可以把 Retinoblastoma protein (Rb) 蛋白磷酸化的 cyclin（細胞週期蛋白）：CDK 複合體。也因此 TGF-β 可以間接抑制 c-myc 這個促進 G1期繼續進行基因的表現[6]。

免疫系統 编辑

  1. TGF-β被認為能調控免疫系統中的Foxp3+調節T細胞：將effector T-cells(會攻擊腫瘤細胞)轉化成regulatory (suppressor) T-cells。以及能分化CD4+細胞中Foxp3+ Regulatory T cell 和 Th17 cells
  2. TGF-β的存在會停止活化淋巴球、單核球這類的吞噬細胞

細胞的發展與分化 TGF-β在某些情況下可以作為漸變式（graded）型態發生素，造成未成熟的細胞可以進行不同功能性的分化

臨床意義 编辑

癌症 编辑

在正常的細胞，TGF-β會藉由訊息傳遞將細胞周期停止在G1期以停止細胞的增殖、分化或是增進細胞凋亡的程序。當正常細胞轉變成腫瘤細胞時，也就是一部分的TGF-β途徑突變時，TGF-β將無法控制細胞周期，細胞開始進行不正常的增殖。周圍的基質細胞（stromal cells ，例：成纖維細胞）亦會進行增殖。上述兩種細胞在此種環境會增加生產TGF-β，在TGF-β對免疫機制影響的條目中有提到，TGF-β會抑制免疫系統，除此之外也會促進血管新生，造成腫瘤更具侵略性[7]。

心臟疾病 编辑

動物研究表明，膽固醇會抑制心血管細胞對TGF-β的回應進而造成TGF-β保護心血管細胞的能力下降，最後導致動脈粥狀硬化以及其他心臟疾病的發生。 利用Statins（HMG-CoA還原抑制劑）這種藥物會降低膽固醇濃度，其作用機制可能是藉由提升心血管細胞對TGF-β的回應並恢復TGF-β對心血管細胞的保護能力[8]。

Marfan 症候群 编辑

TGF-β這類的訊號傳遞在Marfan症候群中扮演主要的發病因子[9]，此種疾病的特徵有以下幾種：

  1. 具有不成比例的身高
  2. 患者常有蜘蛛趾（arachnodactyly），指節長度比平均值更高出許多
  3. 眼睛中的晶狀體異位（ectopia lentis）
  4. 心臟方面的併發症如二尖瓣脫垂（mitral valve prolapse）、主動脈擴張（aortic enlargement）導致主動脈夾層（aortic dissection）產生的可能性

而這些併發症背後發病原理是因為患者無法合成第一型原纖維蛋白（fibrillin I），也就是彈性纖維（elastic fibers）的主成分。導致結締組織的病變。在對小鼠的實驗中，若對 Marfan患者施打TGF-β的拮抗劑會減緩上述症狀的產生[10]，其機制為減少原纖維蛋白（fibrillin）對 TGF-β的吸附能力。[11]



参看 编辑

外部連結 编辑

  • Description of the TGF beta producing genes at ncbi.nlm.nih.gov
  • Diagram of the TGF beta signaling pathway at genome.ad.jp （页面存档备份，存于互联网档案馆）
  • The TGF-beta system （页面存档备份，存于互联网档案馆） — Nature Reviews Molecular Cell Biology
  • SMART：TGFB domain annotation （页面存档备份，存于互联网档案馆） — European Molecular Biology Laboratory Heidelberg
  • 醫學主題詞表（MeSH）：TGF-beta
  • Biochemists Solve Structure Of TGF-Beta And Its Receptor. 2008 （页面存档备份，存于互联网档案馆） Shows TGF-β3 dimer in TGFB-receptor.
  • Measurement of Human Latent TGF-β1 （页面存档备份，存于互联网档案馆）
  • TGF beta pathway diagram （页面存档备份，存于互联网档案馆）

参考文献 编辑

  1. ^ Massague J. Receptors for the TGF-beta family. Cell. 1992 Jun 26;69(7):1067-70
  2. ^ Heldin CH, Miyazono K, ten Dijke P. TGF-beta signalling from cell membrane to nucleus through SMAD proteins. Nature. 1997 Dec 4;390(6659):465-71
  3. ^ Perlman R, Schiemann WP, Brooks MW, Lodish HF, Weinberg RA. TGF-beta-induced apoptosis is mediated by the adapter protein Daxx that facilitates JNK activation. Nat Cell Biol. 2001 Aug;3(8):708-14
  4. ^ . [2015-05-18]. （原始内容存档于2015-06-01）. 
  5. ^ 存档副本. [2015-05-18]. （原始内容于2016-03-18）. 
  6. ^ Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell. January 2000, 100 (1): 57–70 [2015-05-18]. PMID 10647931. doi:10.1016/S0092-8674(00)81683-9. （原始内容于2021-04-20）. 
  7. ^ Blobe GC, Schiemann WP, Lodish HF. Role of transforming growth factor beta in human disease. N. Engl. J. Med. May 2000, 342 (18): 1350–8 [2015-05-18]. PMID 10793168. doi:10.1056/NEJM200005043421807. （原始内容于2010-01-05）. 
  8. ^ . [2015-05-18]. （原始内容存档于2007-11-12）. 
  9. ^ Entrez Gene. TGFBR2 transforming growth factor, beta receptor II (Entrez gene entry). 2007 [January 11, 2007]. （原始内容于2020-05-29）. 
  10. ^ Habashi JP, Judge DP, Holm TM; et al. Losartan, an AT1 antagonist, prevents aortic aneurysm in a mouse model of Marfan syndrome. Science. April 2006, 312 (5770): 117–21 [2015-05-18]. PMC 1482474  . PMID 16601194. doi:10.1126/science.1124287. （原始内容于2020-05-29）. 
  11. ^ Robinson PN, Arteaga-Solis E, Baldock C; et al. The molecular genetics of Marfan syndrome and related disorders. J. Med. Genet. October 2006, 43 (10): 769–87 [2015-05-18]. PMC 2563177  . PMID 16571647. doi:10.1136/jmg.2005.039669. （原始内容于2020-05-29）. 

十二月 07, 2023
转化生长因子, transforming, growth, factor, beta, 是一多功能蛋白质, 可以影响多种细胞的生长, 分化, 细胞凋亡及免疫调节等功能, 包括三个亚型, 2和3, 属于超家族蛋白, smad, 信号通路daxx, 信号通路可以结合到细胞表面的受体结合而激活其受体, 受体是丝氨酸, 苏氨酸激酶受体, 其信号传递可以通过smad信号通路, 或daxx信号通路, 在免疫, 癌症, 支氣管哮喘, 肺纖維化, 英语, lung, fibrosis, 心臟病, 糖尿病, 遺傳性出血性毛細血管擴張. 转化生长因子 b Transforming growth factor beta TGF b 是一多功能蛋白质 可以影响多种细胞的生长 分化 细胞凋亡及免疫调节等功能 转化生长因子 b包括三个亚型 转化生长因子 b1 转化生长因子 b2和转化生长因子 b3 转化生长因子 b属于转化生长因子 b超家族蛋白 SMAD 信号通路DAXX 信号通路转化生长因子 b可以结合到细胞表面的转化生长因子 b受体结合而激活其受体 转化生长因子 b受体是丝氨酸 苏氨酸激酶受体 1 其信号传递可以通过SMAD信号通路 2 和 或DAXX信号通路 3 在免疫 癌症 支氣管哮喘 肺纖維化 英语 lung fibrosis 心臟病 糖尿病 遺傳性出血性毛細血管擴張 馬凡綜合徵 血管埃 當洛綜合徵 4 Loeys Dietz syndrome 英语 Loeys Dietz syndrome Parkinson s disease 慢性腎臟疾病 5 Multiple Sclerosis 和AIDS等疾病有密切關係 目录 1 結構 2 功能 2 1 細胞凋亡 2 2 SMAD 途徑 2 3 DAXX 途徑 2 4 細胞週期 2 5 免疫系統 3 臨床意義 3 1 癌症 3 2 心臟疾病 3 3 Marfan 症候群 4 参看 4 1 外部連結 5 参考文献結構 编辑不同的TGF b異構體間在結構上具有很高比例的相似 大約70 80 整個TGF b家族皆編碼於一個巨大的蛋白前驅物上 TGF b1具有390個胺基酸TGF b2和TGF b3具有412個胺基酸 TGF bN端皆具有一個長20 30個胺基酸序列作為訊號胜肽 TGF b被分泌出細胞的訊號依據 也就是所謂的pro region latency associated peptide或稱為LAP 後面112 114個C端胺基酸序列則在蛋白前驅物被裂解 proteolytic cleavage 後為成為成熟的TGF b分子成熟的TGF b次單元會形成25 kDa有活性的二聚體 dimer 其中許多保守結構 conserved structural motifs 其中一個例子 整個TGF b家族都有9個 半胱胺酸 這9個半胱胺酸中8個會2個為一組 雙硫鍵形成cysteine knot 而這個結構即為整個TGF b超家族的共同特徵 第9個半胱胺酸則會與另外一個次單元的半胱胺酸形成雙硫鍵產生雙聚體 其他的TGF b保守結構多為藉由疏水性交互作用 hydrophobic interactions 形成的二級結構 第5跟第6個半胱胺酸之間含有最多胺基酸序列變異的區域 而這段區域即是TGF b分子暴露在外 讓不同受體對不同TGF b辨認結合的區域 功能 编辑細胞凋亡 编辑 TGF b多利用SMAD DAXX兩種途徑誘發細胞凋亡 SMAD 途徑 编辑 SMAD途徑是TGF b家族進行傳遞訊息的經典範例 此途徑會經過以下步驟進行訊息傳遞 TGF b雙聚體會結合到 type II 受體 type II受體會吸引並磷酸化type I受體 磷酸化後的type I受體吸引並磷酸化regulated SMAD R SMAD 磷酸化後的R SMAD會結合上common SMAD coSMAD SMAD4 並形成異元二聚體 heterodimeric complex 該異元二聚體會進入細胞核中作為多種基因表現的轉譯因子 包括利用8種途徑活化促分裂蛋白質激酶 mitogen activated protein kinase 的產生 進而引發細胞凋亡 而SMAD途徑本身被回饋作用所調控 SMAD6與SMAD7可結合上type I受體 造成該受體無法與R SMAD結合導致訊息中斷 DAXX 途徑 编辑 TGF b也可能藉由死亡相關蛋白 death associated protein 6 DAXX adapter protein 啟動細胞凋亡程序現在已知DAXX會與type II的TGF b受體激酶結合影響接下來對type I受體的磷酸化 細胞週期 编辑 TGF b在調控細胞週期中扮演很重要的角色TGF b促使細胞合成p15與p21蛋白 而這兩種蛋白會抑制可以把 Retinoblastoma protein Rb 蛋白磷酸化的 cyclin 細胞週期蛋白 CDK 複合體 也因此 TGF b 可以間接抑制 c myc 這個促進 G1期繼續進行基因的表現 6 免疫系統 编辑 TGF b被認為能調控免疫系統中的Foxp3 調節T細胞 將effector T cells 會攻擊腫瘤細胞 轉化成regulatory suppressor T cells 以及能分化CD4 細胞中Foxp3 Regulatory T cell 和 Th17 cells TGF b的存在會停止活化淋巴球 單核球這類的吞噬細胞細胞的發展與分化 TGF b在某些情況下可以作為漸變式 graded 型態發生素 造成未成熟的細胞可以進行不同功能性的分化臨床意義 编辑癌症 编辑 在正常的細胞 TGF b會藉由訊息傳遞將細胞周期停止在G1期以停止細胞的增殖 分化或是增進細胞凋亡的程序 當正常細胞轉變成腫瘤細胞時 也就是一部分的TGF b途徑突變時 TGF b將無法控制細胞周期 細胞開始進行不正常的增殖 周圍的基質細胞 stromal cells 例 成纖維細胞 亦會進行增殖 上述兩種細胞在此種環境會增加生產TGF b 在TGF b對免疫機制影響的條目中有提到 TGF b會抑制免疫系統 除此之外也會促進血管新生 造成腫瘤更具侵略性 7 心臟疾病 编辑 動物研究表明 膽固醇會抑制心血管細胞對TGF b的回應進而造成TGF b保護心血管細胞的能力下降 最後導致動脈粥狀硬化以及其他心臟疾病的發生 利用Statins HMG CoA還原抑制劑 這種藥物會降低膽固醇濃度 其作用機制可能是藉由提升心血管細胞對TGF b的回應並恢復TGF b對心血管細胞的保護能力 8 Marfan 症候群 编辑 TGF b這類的訊號傳遞在Marfan症候群中扮演主要的發病因子 9 此種疾病的特徵有以下幾種 具有不成比例的身高 患者常有蜘蛛趾 arachnodactyly 指節長度比平均值更高出許多 眼睛中的晶狀體異位 ectopia lentis 心臟方面的併發症如二尖瓣脫垂 mitral valve prolapse 主動脈擴張 aortic enlargement 導致主動脈夾層 aortic dissection 產生的可能性而這些併發症背後發病原理是因為患者無法合成第一型原纖維蛋白 fibrillin I 也就是彈性纖維 elastic fibers 的主成分 導致結締組織的病變 在對小鼠的實驗中 若對 Marfan患者施打TGF b的拮抗劑會減緩上述症狀的產生 10 其機制為減少原纖維蛋白 fibrillin 對 TGF b的吸附能力 11 参看 编辑转化生长因子 转化生长因子 b超家族外部連結 编辑 Description of the TGF beta producing genes at ncbi nlm nih gov Diagram of the TGF beta signaling pathway at genome ad jp 页面存档备份 存于互联网档案馆 The TGF beta system 页面存档备份 存于互联网档案馆 Nature Reviews Molecular Cell Biology SMART TGFB domain annotation 页面存档备份 存于互联网档案馆 European Molecular Biology Laboratory Heidelberg 醫學主題詞表 MeSH TGF beta Biochemists Solve Structure Of TGF Beta And Its Receptor 2008 页面存档备份 存于互联网档案馆 Shows TGF b3 dimer in TGFB receptor Measurement of Human Latent TGF b1 页面存档备份 存于互联网档案馆 TGF beta pathway diagram 页面存档备份 存于互联网档案馆 参考文献 编辑 Massague J Receptors for the TGF beta family Cell 1992 Jun 26 69 7 1067 70 Heldin CH Miyazono K ten Dijke P TGF beta signalling from cell membrane to nucleus through SMAD proteins Nature 1997 Dec 4 390 6659 465 71 Perlman R Schiemann WP Brooks MW Lodish HF Weinberg RA TGF beta induced apoptosis is mediated by the adapter protein Daxx that facilitates JNK activation Nat Cell Biol 2001 Aug 3 8 708 14 存档副本 2015 05 18 原始内容存档于2015 06 01 存档副本 2015 05 18 原始内容存档于2016 03 18 Hanahan D Weinberg RA The hallmarks of cancer Cell January 2000 100 1 57 70 2015 05 18 PMID 10647931 doi 10 1016 S0092 8674 00 81683 9 原始内容存档于2021 04 20 Blobe GC Schiemann WP Lodish HF Role of transforming growth factor beta in human disease N Engl J Med May 2000 342 18 1350 8 2015 05 18 PMID 10793168 doi 10 1056 NEJM200005043421807 原始内容存档于2010 01 05 Understanding Heart Disease Research Explains Link Between Cholesterol and Heart Disease 2015 05 18 原始内容存档于2007 11 12 Entrez Gene TGFBR2 transforming growth factor beta receptor II Entrez gene entry 2007 January 11 2007 原始内容存档于2020 05 29 Habashi JP Judge DP Holm TM et al Losartan an AT1 antagonist prevents aortic aneurysm in a mouse model of Marfan syndrome Science April 2006 312 5770 117 21 2015 05 18 PMC 1482474 nbsp PMID 16601194 doi 10 1126 science 1124287 原始内容存档于2020 05 29 引文格式1维护 显式使用等标签 link Robinson PN Arteaga Solis E Baldock C et al The molecular genetics of Marfan syndrome and related disorders J Med Genet October 2006 43 10 769 87 2015 05 18 PMC 2563177 nbsp PMID 16571647 doi 10 1136 jmg 2005 039669 原始内容存档于2020 05 29 引文格式1维护 显式使用等标签 link 取自 https zh wikipedia org w index php title 转化生长因子 b amp oldid 79265244, 维基百科，wiki，书籍，书籍，图书馆，

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