在西羅馬帝國的滅亡後，曼托瓦曾先後被拜占庭帝國、倫巴底人和法國人侵佔。而在十一世紀，曼托瓦成為了托斯卡納侯爵（marchese di Toscana）卡諾莎的波尼法爵三世（英语：Boniface III, Margrave of Tuscany）的領地，並和托斯卡納侯爵國合併在一起。當托斯卡納侯國的最後一位統治者，波尼法爵三世的女兒托斯卡納的瑪蒂爾達（英语：Matilda of Tuscanyy）死後，托斯卡納侯國被瓜分，而曼托瓦則成為了帝國自由城市，並於12－13世紀盡力抵抗神聖羅馬帝國的入侵。
在敘任權鬥爭後的1273年，博納科爾西家族（英语：Bonacolsi）的皮納蒙特·德·博納科爾西（義大利語：Pinamonte dei Bonacolsi）趁亂奪取政權，並於之後成為曼托瓦的市民官（英语：Capitano del popolo），博納科爾西在接下來的半世紀統治著曼托瓦，使城市逐漸繁榮及富有藝術氣息[1]。
於1328年8月16日，里納爾多·德·博納科爾西（義大利語：Rinaldo dei Bonacolsi）被貢扎加家族的盧多維科一世·貢扎加（英语：Ludovico I Gonzaga）與他的兒子圭多·貢扎加（英语：Guido Gonzaga）、費利皮諾·貢扎加（義大利語：Filippino Gonzaga）和費爾特里諾·貢扎加（英语：Feltrino Gonzaga）推翻，盧多維科一世被任命為執政官（podestà）並於1318年當選市民官。貢扎加家族掌權後下令建造包含五座城門的新城牆，並翻修部分城市內老舊建築。貢扎加家族上任後城市的政治局勢依舊錯綜複雜，直到盧多維科二世·貢扎加（英语：Ludovico II Gonzaga）與他的父親圭多透過謀殺自己的兄弟，於1369年奪取政權後情勢才趨於穩定。
1433年，透過與布蘭登堡的芭芭拉的婚姻及支付12萬義大利弗羅琳（英语：Florin (Italian coin)）後，吉安弗朗切斯科一世·貢扎加（英语：Gianfrancesco I of Gonzaga）被神聖羅馬帝國皇帝西吉斯蒙德任命為曼托瓦侯爵[2]，芭芭拉是西吉斯蒙德的姪女。1459年，教宗庇護二世在曼托瓦舉行曼托瓦會議（英语：Council of Mantua (1459)），邀請歐洲各國至會議上商討重組十字軍征討鄂圖曼帝國，但最後因歐洲各國無意打仗或忙於他事而不了了之。 費德里科二世·貢扎加於1530年由查理五世封為曼托瓦公爵。1536年，費德里科二世透過與蒙費拉托侯國的女繼承人瑪格麗塔·帕雷歐羅加（英语：Margaret Paleologa）的婚姻，被查理五世封為蒙費拉托公爵。著名的特宮也是費德里科二世委託拉斐爾的徒弟朱利奧·羅馬諾所修建的。
1624年，斐迪南多·貢扎加（英语：Ferdinando Gonzaga, Duke of Mantua）將住處搬到尼可洛·塞博瑞貢迪（義大利語：Nicolò Sebregondi）設計的法沃麗塔別墅（義大利語：Villa La Favorita (Mantova)）[3]。
貢扎加-訥韋爾
費德里科二世像
1627年，文琴佐二世·貢扎加（英语：Vincenzo II Gonzaga, Duke of Mantua）沒有留下子嗣便過世了，貢扎加家族主系絕嗣，隔年曼托瓦爵位繼承戰爭爆發，這場戰爭是由法國支持的訥韋爾系（貢扎加-訥韋爾是由費德里科二世的第三子盧多維科·貢扎加-尼維爾經由婚姻獲得訥韋爾公爵所創立的支系）及薩伏依公國主張的繼承權（薩伏依公爵卡洛·埃曼紐埃萊一世的女兒薩伏依的瑪格麗塔（英语：Margaret of Savoy, Vicereine of Portugal）嫁給了曼托瓦公爵弗朗切斯科四世·貢扎加（英语：Francesco IV Gonzaga, Duke of Mantua））兩方引起的戰爭，其他主張對爵位有繼承權的還有瓜斯塔拉公爵費蘭特二世·貢扎加（英语：Ferrante II Gonzaga, Duke of Guastalla），他是曼托瓦侯爵弗朗切斯科二世·貢扎加（英语：Francesco II Gonzaga, Marquess of Mantua）三子的後代。由於得到法國的支持，盧多維科的第三子，也是活到成年的最長的兒子卡洛一世·貢扎加打敗神聖羅馬帝國支持的薩伏依公爵卡洛·埃曼紐埃萊一世，成為曼托瓦和蒙費拉托公爵。
