融合抑制剂

融合抑制剂（fusion inhibitor），又称为进入抑制剂（entry inhibitor），是一种抗艾滋病靶向药物，能夠防止艾滋病病毒（HIV）与质膜融合從而阻断HIV感染CD4+ T细胞。融合抑制剂不仅能避免HIV感染人体、防止患上获得性免疫缺陷综合症（AIDS，即艾滋病），还能使HIV携带者或艾滋病患者体内的HIV生命周期在这一步阻断，控制病情^[1][2]。

HIV侵入人CD4+ T细胞的模式简图，简图下方中部简要说明了两种融合抑制剂5-Helix和C37的作用机制（靶点都是gp41（英语：Gp41）蛋白）

截至2019年，美国食品药品监督管理局（FDA）一共批准三种融合抑制剂类药物上市：恩夫韦地（enfuvirtide，商品名Fuzeon）、ibalizumab（商品名Trogarzo），以及马拉韦罗（英语：Maraviroc）（maraviroc，商品名Selzentry）^[3]。

作用机制

 

HIV进入细胞的简单图示

HIV进入细胞时与细胞融合过程的分子机理已得到阐明。HIV病毒包膜上的gp120（英语：gp120）糖蛋白与gp41（英语：Gp41）蛋白形成了一个异三聚体蛋白复合物^[4]。在HIV侵入人CD4+ T细胞时，gp120糖蛋白首先会与CD4+ T细胞表面作为受体的CD4分子发生相互作用，紧接着与作为共受体（英语：coreceptor）的细胞表明蛋白CCR5或CXCR4结合，gp41蛋白与质膜结合并进行固定，这一过程完成后，HIV的病毒包膜会与CD4+ T细胞的质膜融合，HIV藉此進入CD4+ T细胞中^[5][6]。先前的研究表明，HIV较难感染CCD5表面蛋白的天然缺陷个体，艾滋病在这类个体体内发展速度也较慢，这使得融合抑制剂的研发成为可能^[7]。

目前获批的三种融合抑制剂类药物恩夫韦地（enfuvirtide，商品名Fuzeon）、ibalizumab（商品名Trogarzo），以及马拉韦罗（英语：Maraviroc）（maraviroc，商品名Selzentry）有各不相同的作用机制^[3]。其中，恩夫韦地通过抑制膜融合过程发挥药效、马拉韦罗通过抑制CCR5蛋白功能发挥药效。较新获批（2018年）的ibalizumab是通过阻断gp120与CD4的结合过程起效的，是第一种获批的治疗HIV-1病毒的单克隆抗体类药物^{[3][8][9][10]}。

临床意义与副作用

 

马拉韦罗的化学结构式

融合抑制剂可以用作阻断药物，在人体面临HIV感染风险时阻止HIV感染人体，使人免于患上获得性免疫缺陷综合症（AIDS，即艾滋病）。此外，融合抑制剂能在侵入细胞这一步阻断HIV的生命周期，使艾滋病患者的病情得到控制^[1][6]。

融合抑制剂类药物恩夫韦地最常见的副作用是注射部位疼痛（英语：注射部位疼痛），发生率超过90%，接近100%。服用恩夫韦地后，罹患细菌性肺炎的风险会升高。恩夫韦地也可能导致嗜酸性粒细胞介导的过敏反应（发生概率大约是1%）^[11][12][13]。同类药物马拉韦罗（英语：Maraviroc）可能造成咳嗽、发烧、上呼吸道感染、腹痛、皮疹、姿位性低血压、肌肉骨骼系统异常等症状，同时具有一定肝毒性（经皮疹和嗜酸粒细胞增多）、可能使心肌梗塞的概率提高^[13]。ibalizumab的常见副作用包括腹泻、恶心、头晕，以及皮疹^[14]。

参见

• 抗艾滋病药物
• 艾滋病病毒（HIV）
• 细胞融合
• CCR5、CXCR4

参考资料

1. François-Loic Cosset; Dimitri Lavillette. Cell Entry of Enveloped Viruses. Advances in genetics. 2011, C (73): 121–183. doi:10.1016/B978-0-12-380860-8.00004-5.  使用|accessdate=需要含有|url= (帮助)
2. Liu, Rong; Paxton, William A; Choe, Sunny; Ceradini, Daniel; Martin, Scott R; Horuk, Richard; MacDonald, Marcy E; Stuhlmann, Heidi; Koup, Richard A; Landau, Nathaniel R. Homozygous Defect in HIV-1 Coreceptor Accounts for Resistance of Some Multiply-Exposed Individuals to HIV-1 Infection. Cell. 1996, 86 (3): 367–377. ISSN 0092-8674. doi:10.1016/S0092-8674(00)80110-5. 
3. Entry Inhibitors. U.S. Department of Veterans Affairs. [2019-01-25]. （原始内容于2018-12-01）. 
4. Mao, Youdong; Wang, Liping; Gu, Christopher; Herschhorn, Alon; Xiang, Shi-Hua; Haim, Hillel; Yang, Xinzhen; Sodroski, Joseph. Subunit organization of the membrane-bound HIV-1 envelope glycoprotein trimer. Nature Structural & Molecular Biology. 2012, 19 (9): 893–899. PMC 3443289  . PMID 22864288. doi:10.1038/nsmb.2351. 
5. Briz, Verónica; Poveda, Eva; Soriano, Vincent. HIV entry inhibitors: mechanisms of action and resistance pathways. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2006, 57 (4): 619–627. ISSN 1460-2091. doi:10.1093/jac/dkl027. 
6. Biswas, Priscilla; Tambussi, Giuseppe; Lazzarin, Adriano. Access denied? The status of co-receptor inhibition to counter HIV entry. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2007, 8 (7): 923–933. ISSN 1465-6566. doi:10.1517/14656566.8.7.923. 
7. Esté, José A; Telenti, Amalio. HIV entry inhibitors. The Lancet. 2007, 370 (9581): 81–88. ISSN 0140-6736. doi:10.1016/S0140-6736(07)61052-6. 
8. Markham, Anthony. Ibalizumab: First Global Approval. Drugs. 2018, 78 (7): 781–785. ISSN 0012-6667. doi:10.1007/s40265-018-0907-5. 
9. Wang-Shick Ryu. 26.3.1 Entry Inhibitor of HIV. Molecular Virology of Human Pathogenic Viruses. Elsevier. 2017. ISBN 978-0-12-800838-6. doi:10.1016/C2013-0-15172-0. 
10. Asher Mullard. 2018 FDA drug approvals. Nature. [2019-01-26]. （原始内容于2019-01-26）. 
11. . AIDSinfo. [2019-01-26]. （原始内容存档于2019-01-26）. 
12. Boyd, Mark; Pett, Sarah. Experimental and clinical pharmacology: HIV fusion inhibitors: a review. Australian Prescriber. 2008, 31 (3): 66–69. ISSN 0312-8008. doi:10.18773/austprescr.2008.040. 
13. E CARIN. Common Adverse Effects of Antiretroviral Therapy for HIV Disease. American Family Physicians. 2011-06-15, 12 (83): 1443–1451 [2019-01-26]. ISSN 1532-0650. （原始内容于2017-12-06）. 
14. Ibalizumab. AIDSinfo. [2019-01-26]. （原始内容于2018-12-02）. 

外部链接

• National HIV Curriculum网站上对融合抑制剂的介绍页面 （页面存档备份，存于互联网档案馆）