结合性丙二酸及甲基丙二酸血症

结合性丙二酸及甲基丙二酸血症 ，又称丙二酸及甲基丙二酸联合尿症 （英语: Combined malonic and methylmalonic aciduria, CMAMMA），是一种以丙二酸和甲基丙二酸水平升高为特征的遗传性代谢性疾病^[1]。一些研究人员 假设CMAMMA可能是甲基丙二酸血症最常见的形式之一，也可能是最常见的先天性代谢错误之一^[2]。因为这种疾病很少被诊断出来，所以通常不会被发现^[2][3]。

症状和体征

CMAMMA的临床表型是高度异质性的，从无症状、轻度到重度症状都有^[4][5]。其潜在的病理生理学尚不清楚^[6]。文献中报道了以下症状。

• 代谢性酸中毒^{[7] [5] [8]}
• 昏迷^{[2] [6]}
• 低血糖症^{[2] [7] [6]}
• 癫痫发作^{[2] [7] [5] [8]}
• 胃肠道疾病^{[5] [8]}
• 发育迟缓^{[2] [5] [8]}
• 语音延迟^{[1] [2] [4]}
• 未能茁壮成长^[2]
• 精神疾病^[2]
• 记忆问题^[2]
• 认知衰退^[2]
• 脑病^[4]
• 心肌病^{[7] [5] [8]}
• 畸形特征^{[5] [8]}

一个特殊的情况是魁北克省，除了血液检查外，还在出生后第21天用魁北克省新生儿血液和尿液检查计划进行尿液筛查。这使得魁北克省对CMAMMA的研究很有意义，因为它代表了世界上唯一没有选择偏差的患者队列^[2][5]。

病因

CMAMMA可以根据病因分为两种不同的遗传性疾病：一种是缺乏线粒体酶酰基辅酶A合成酶家族成员3，由ACSF3基因（OMIM#614265）编码；另一种是缺乏丙二酰辅酶A脱羧酶，由MLYCD基因（OMIM#248360）编码^[1][9]。

诊断

由于临床症状范围广泛，而且基本上都是通过新生儿筛查项目漏掉的，所以CMAMMA被认为是一种未被充分认识的疾病^[1][7]。

新生儿筛查项目

由于ACSF3引起的CMAMMA不会导致甲基丙二酸、丙二酸或丙酸的积累，也不会出现酰基肉碱谱的异常，所以CMAMMA不会被标准的血液新生儿筛查项目发现^[5][2][7]。

一个特殊的情况是魁北克省，除了血液检查外，该省还在出生后第21天通过魁北克省新生儿血液和尿液筛查项目进行尿液筛查。这使得魁北克省对CMAMMA的研究很感兴趣，因为它代表了世界上唯一没有选择偏差的患者队列^[7]。

丙氨酸与甲基丙氨酸的比率

通过计算血浆中丙醇二酸/甲基丙醇二酸的比率，可以将CMAMMA与典型的甲基丙二酸血症明确区分开来。在甲基丙二酸血症中，维生素B12反应者和无反应者都是如此。使用尿液中的丙醇酸值和甲基丙醇酸值不适合计算这个比率^[1]。

在ACSF3导致的CMAMMA中，甲基丙二酸的水平超过了丙二酸的水平。相反，丙二酸脱羧酶缺乏引起的CMAMMA则相反^[8][7]。

基因检测

CMAMMA可以通过分析ACSF3和MLYCD基因来诊断。在生育治疗过程中进行扩展的携带者筛查也可以发现ACSF3基因的突变携带者^[10]。

参考文献

1. de Sain-van der Velden, Monique G. M.; van der Ham, Maria; Jans, Judith J.; Visser, Gepke; Prinsen, Hubertus C. M. T.; Verhoeven-Duif, Nanda M.; van Gassen, Koen L. I.; van Hasselt, Peter M. A New Approach for Fast Metabolic Diagnostics in CMAMMA. Morava, Eva (编). JIMD Reports, Volume 30 30. Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg. 2016: 15–22 [2022-07-31]. ISBN 978-3-662-53680-3. PMC 5110436  . PMID 26915364. doi:10.1007/8904_2016_531. （原始内容于2022-09-22）. 
2. NIH Intramural Sequencing Center Group; Sloan, Jennifer L; Johnston, Jennifer J; Manoli, Irini; Chandler, Randy J; Krause, Caitlin; Carrillo-Carrasco, Nuria; Chandrasekaran, Suma D; Sysol, Justin R; O'Brien, Kevin; Hauser, Natalie S. Exome sequencing identifies ACSF3 as a cause of combined malonic and methylmalonic aciduria. Nature Genetics. 2011-09, 43 (9) [2022-07-31]. ISSN 1061-4036. PMC 3163731  . PMID 21841779. doi:10.1038/ng.908. （原始内容于2022-09-21） （英语）. 
3. Sniderman, Lisa C.; Lambert, Marie; Giguère, Robert; Auray-Blais, Christiane; Lemieux, Bernard; Laframboise, Rachel; Rosenblatt, David S.; Treacy, Eileen P. Outcome of individuals with low-moderate methylmalonic aciduria detected through a neonatal screening program. The Journal of Pediatrics. 1999-06, 134 (6) [2022-07-31]. doi:10.1016/S0022-3476(99)70280-5. （原始内容于2018-06-11） （英语）. 
4. Wang, Ping; Shu, Jianbo; Gu, Chunyu; Yu, Xiaoli; Zheng, Jie; Zhang, Chunhua; Cai, Chunquan. Combined Malonic and Methylmalonic Aciduria Due to ACSF3 Variants Results in Benign Clinical Course in Three Chinese Patients. Frontiers in Pediatrics. 2021-11-25, 9 [2022-08-06]. ISSN 2296-2360. PMC 8658908  . PMID 34900860. doi:10.3389/fped.2021.751895. （原始内容于2022-09-21）. 
5. Alfares, A.; Nunez, L. D.; Al-Thihli, K.; Mitchell, J.; Melancon, S.; Anastasio, N.; Ha, K. C. H.; Majewski, J.; Rosenblatt, D. S.; Braverman, N. Combined malonic and methylmalonic aciduria: exome sequencing reveals mutations in the ACSF3 gene in patients with a non-classic phenotype. Journal of Medical Genetics. 2011-09-01, 48 (9) [2022-08-06]. ISSN 0022-2593. doi:10.1136/jmedgenet-2011-100230. （原始内容于2022-06-15） （英语）. 
6. Wehbe, Zeinab; Behringer, Sidney; Alatibi, Khaled; Watkins, David; Rosenblatt, David; Spiekerkoetter, Ute; Tucci, Sara. The emerging role of the mitochondrial fatty-acid synthase (mtFASII) in the regulation of energy metabolism. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids. 2019-11, 1864 (11) [2022-08-06]. doi:10.1016/j.bbalip.2019.07.012. （原始内容于2022-06-19） （英语）. 
7. Levtova, Alina; Waters, Paula J.; Buhas, Daniela; Lévesque, Sébastien; Auray‐Blais, Christiane; Clarke, Joe T.R.; Laframboise, Rachel; Maranda, Bruno; Mitchell, Grant A.; Brunel‐Guitton, Catherine; Braverman, Nancy E. Combined malonic and methylmalonic aciduria due to ACSF3 mutations: Benign clinical course in an unselected cohort. Journal of Inherited Metabolic Disease. 2019, 42 (1): 107–116 [2022-08-06]. ISSN 0141-8955. PMID 30740739. S2CID 73436689. doi:10.1002/jimd.12032. （原始内容于2022-09-22） （英语）. 
8. Gregg, A. R.; Warman, A. W.; Thorburn, D. R.; O'Brien, W. E. Combined malonic and methylmalonic aciduria with normal malonyl-coenzyme A decarboxylase activity: A case supporting multiple aetiologies. Journal of Inherited Metabolic Disease. 1998, 21 (4): 382–390 [2022-08-06]. PMID 9700595. S2CID 20212973. doi:10.1023/A:1005302607897. （原始内容于2022-06-15） （英语）. 
9. Witkowski, Andrzej; Thweatt, Jennifer; Smith, Stuart. Mammalian ACSF3 Protein Is a Malonyl-CoA Synthetase That Supplies the Chain Extender Units for Mitochondrial Fatty Acid Synthesis. Journal of Biological Chemistry. 2011-09, 286 (39) [2022-07-31]. PMC 3190830  . PMID 21846720. doi:10.1074/jbc.M111.291591. （原始内容于2022-08-02） （英语）.  引文格式1维护：PMC格式 (link)
10. Gabriel, Marie Cosette; Rice, Stephanie M.; Sloan, Jennifer L.; Mossayebi, Matthew H.; Venditti, Charles P.; Al‐Kouatly, Huda B. Considerations of expanded carrier screening: Lessons learned from combined malonic and methylmalonic aciduria. Molecular Genetics & Genomic Medicine. 2021-04, 9 (4) [2022-08-06]. ISSN 2324-9269. PMC 8123733  . PMID 33625768. doi:10.1002/mgg3.1621. （原始内容于2022-09-21） （英语）.