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NF-κB

四月 09, 2024

核因子活化B细胞κ轻链增强子（英語：nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells，简称为NF-κB）是一种控制DNA转录的蛋白复合体。NF-κB几乎存在于所有类型的动物细胞中并参与细胞对诸多刺激的响应，这些刺激包括应激、细胞因子、自由基、紫外线照射、氧化LDL及细菌或病毒抗原[1][2][3][4][5]。在针对感染的免疫反应中，NF-κB起到了重要的调节作用（κ轻链是免疫球蛋白的重要组成部分）。NF-κB的调控失常与癌症、炎症和自體免疫病、感染性休克、病毒感染以及免疫发育异常有关。NF-κB亦与突触可塑性及记忆过程有着密切关系[6][7][8][9][10]。

NF-κB作用机制。在此图中，将以Rel与p50蛋白组成的NF-κB异质二聚体为例。当处于被抑制状态时，NF-κB位于细胞质中且与抑制蛋白IκBα形成复合体。通过内在膜受体的介导，一些胞外信号物质可激活一种称为IκB激酶（IKK）的酶。IKK转而磷酸化IκBα蛋白，这将导致后者的泛素化，使得IκBα从NF-κB上脱离下来，最终IκBα被蛋白酶体所降解。被激活的NF-κB接下来转移到细胞核内，在这里会结合到DNA上被称为反应元件（RE）的特异性序列上。DNA/NF-κB 复合体接下来会招募其它蛋白，如辅激活物与RNA聚合酶，这些蛋白将下游的DNA转录为mRNA并转而被翻译为蛋白质，这些蛋白最终导致细胞功能发生改变[1][2][3]。

核异位 编辑

NF-κB易位过程中，IκB蛋白作用不尽相同。IκBα是IκB家族原型蛋白，倾向于结合p65:p50和cRel:p5这两种NF-κB二聚体以抑制NF-κB活化。IκBα磷酸化降解后，释放NF-κB进入细胞核驱动各种基因表达，其中便包括IκBα，重新表达所产生IκBα则结合细胞质NF-κB以抑制通路进一步活化，进行负反馈调节。另一种IκBβ本身以磷酸化形式存在，降解缓慢，虽能结合p65:cRel，复合物IκBβ:p65:cRel可直接结合细胞核内TNF-α启动子等活化B细胞κ轻链增强子（kappa-light-chain-enhancer of activated B cells，κB）位点，促进靶基因转录。一般细胞只磷酸化少量p65，而刺激下p65、p50及cRel水平则显著增加[11][12]。

结构

NF-κB 家族的所有蛋白质在其 N 末端共享一个 Rel 同源结构域。NF-κB 蛋白的一个亚家族，包括 RelA、RelB 和 c-Rel，在其 C 末端具有反式激活结构域。相比之下，NF-κB1 和 NF-κB2 蛋白被合成为大前体 p105 和 p100，它们经过加工以分别产生成熟的 p50 和 p52 亚基。p105 和 p100 的加工由泛素/蛋白酶体途径介导，涉及其含有锚蛋白重复序列的 C 末端区域的选择性降解。从 p52 生成 p100 是一个严格调控的过程，而 p50 是由 p105 的组成加工产生的。[18][19] p50 和 p52 蛋白没有激活转录的内在能力，因此有人提议在将 κB 元件结合为同源二聚体时充当转录抑制因子。事实上，这混淆了对 p105 敲除研究的解释，其中遗传操作除了转录激活剂（RelA-p105 异二聚体）外，还去除了 IκB（全长 p50）和可能的阻遏蛋白（p50 同型二聚体）。

物种分布与进化

除哺乳动物外，NF-κB还存在于许多简单的动物中。这些包括刺胞动物（如海葵、珊瑚和水螅）、多孔动物（海绵）、单细胞真核生物（包括猫头鹰和鞭毛虫）和昆虫（如飞蛾、蚊子和果蝇）。对蚊子 A. aegypti 和 A. gambiae 以及果蝇 D. melanogaster 的基因组进行测序，可以对 NF-κB 进行比较遗传和进化研究。在这些昆虫物种中，NF-κB的激活是由Toll途径（在昆虫和哺乳动物中独立进化）和Imd（免疫缺陷）途径触发的。

激活效果 编辑

NF-κB 在调节细胞反应中至关重要，因为它属于“速效”初级转录因子类别，即存在于细胞中以非活性状态存在的转录因子，不需要新的蛋白质合成即可被激活（该家族的其他成员包括转录因子，如 c-Jun、STAT 和核激素受体).这使得NF-κB成为有害细胞刺激的第一反应者。已知的NF-κB活性诱导剂变化很大，包括活性氧（ROS）、肿瘤坏死因子α（TNFα）、白细胞介素1-β（IL-1β）、细菌脂多糖（LPS）、异丙肾上腺素、可卡因、内皮素-1和电离辐射。

NF-κB 抑制肿瘤坏死因子细胞毒性（细胞凋亡）是由于抗氧化酶的诱导和 c-Jun N 末端激酶 （JNK） 的持续抑制。

NF-κB 受体激活剂 （RANK） 是 TNFR 的一种，是 NF-κB 的中枢激活剂。骨保护素 （OPG） 是 RANK 配体 （RANKL） 的诱饵受体同源物，通过与 RANKL 结合来抑制 RANK，因此骨保护素密切参与调节 NF-κB 活化。

许多细菌产物和对多种细胞表面受体的刺激导致NF-κB活化和基因表达的相当快速的变化。 将 Toll 样受体 （TLR） 鉴定为特异性模式识别分子，以及刺激 TLR 导致 NF-κB 激活的发现，提高了我们对不同病原体如何激活 NF-κB 的理解。例如，研究已确定 TLR4 是革兰氏阴性菌 LPS 成分的受体。TLR 是先天性和适应性免疫反应的关键调节因子。

与 RelA、RelB 和 c-Rel 不同，p50 和 p52 NF-κB 亚基的 C 末端半部不包含反式激活结构域。然而，p50 和 p52 NF-κB 成员在调节 NF-κB 功能的特异性中起着关键作用。虽然 p50 和 p52 的同型二聚体通常是 κB 位点转录的抑制因子，但 p50 和 p52 都通过与 RelA、RelB 或 c-Rel 形成异二聚体来参与靶基因反式激活。此外，p50 和 p52 同型二聚体也与核蛋白 Bcl-3 结合，并且这种复合物可以作为转录激活剂发挥作用。

抑制

在未受刺激的细胞中，NF-κB二聚体被称为IκB（κB抑制剂）的抑制剂家族隔离在细胞质中，IκBs是含有称为锚蛋白重复序列的多个拷贝的蛋白质。凭借其锚蛋白重复结构域，IκB 蛋白掩盖了 NF-κB 蛋白的核定位信号 （NLS），并使它们在细胞质中以非活性状态隔离。

IκB 是相关蛋白家族，具有 N 端调节结构域，后跟六个或更多锚蛋白重复序列，并在其 C 末端附近有一个 PEST 结构域。虽然 IκB 家族由 IκBα、IκBβ、IκBε 和 Bcl-3 组成，但研究最充分的主要 IκB 蛋白是 IκBα。 由于锚蛋白重复序列的 C 末端半部分存在，p105 和 p100 也作为 IκB 蛋白发挥作用。p100 的 c 末端半部分，通常称为 IκBδ，也起着抑制剂的作用。IκBδ 响应于发育刺激（例如通过 LTβR 转导的刺激）的降解，增强了 NIK 依赖性非经典通路中 NF-κB 二聚体的激活。

参考文献 编辑

  1. ^ 1.0 1.1 Gilmore TD. Introduction to NF-κB: players, pathways, perspectives. Oncogene. 2006, 25 (51): 6680–4. PMID 17072321. doi:10.1038/sj.onc.1209954. 
  2. ^ 2.0 2.1 Brasier AR. The NF-κB regulatory network. Cardiovasc. Toxicol. 2006, 6 (2): 111–30. PMID 17303919. doi:10.1385/CT:6:2:111. 
  3. ^ 3.0 3.1 Perkins ND. Integrating cell-signalling pathways with NF-κB and IKK function. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. January 2007, 8 (1): 49–62. PMID 17183360. doi:10.1038/nrm2083. 
  4. ^ Gilmore TD. The Rel/NF-κB signal transduction pathway: introduction. Oncogene. 1999, 18 (49): 6842–4. PMID 10602459. doi:10.1038/sj.onc.1203237. 
  5. ^ Tian B, Brasier AR. Identification of a nuclear factor κ B-dependent gene network. Recent Prog. Horm. Res. 2003, 58: 95–130. PMID 12795416. doi:10.1210/rp.58.1.95. 
  6. ^ Albensi BC, Mattson MP. Evidence for the involvement of TNF and NF-κB in hippocampal synaptic plasticity. Synapse. 2000, 35 (2): 151–9. PMID 10611641. doi:10.1002/(SICI)1098-2396(200002)35:2<151::AID-SYN8>3.0.CO;2-P. 
  7. ^ Meffert MK, Chang JM, Wiltgen BJ, Fanselow MS, Baltimore D. NF-kappa B functions in synaptic signaling and behavior. Nat. Neurosci. October 2003, 6 (10): 1072–8. PMID 12947408. doi:10.1038/nn1110. 
  8. ^ Levenson JM, Choi S, Lee SY, Cao YA, Ahn HJ, Worley KC, Pizzi M, Liou HC, Sweatt JD. A bioinformatics analysis of memory consolidation reveals involvement of the transcription factor c-rel. J. Neurosci. April 2004, 24 (16): 3933–43. PMID 15102909. doi:10.1523/JNEUROSCI.5646-03.2004. 
  9. ^ Freudenthal R, Locatelli F, Hermitte G, Maldonado H, Lafourcade C, Delorenzi A, Romano A. Kappa-B like DNA-binding activity is enhanced after spaced training that induces long-term memory in the crab Chasmagnathus. Neurosci. Lett. February 1998, 242 (3): 143–6. PMID 9530926. doi:10.1016/S0304-3940(98)00059-7. 
  10. ^ Merlo E, Freudenthal R, Romano A. The IkappaB kinase inhibitor sulfasalazine impairs long-term memory in the crab Chasmagnathus. Neuroscience. 2002, 112 (1): 161–72. PMID 12044481. doi:10.1016/S0306-4522(02)00049-0. 
  11. ^ De Dios, Robyn; Nguyen, Leanna; Ghosh, Sankar; McKenna, Sarah; Wright, Clyde J. CpG‐ODN‐mediated TLR9 innate immune signalling and calcium dyshomeostasis converge on the NFκB inhibitory protein IκBβ to drive IL1α and IL1β expression. Immunology. 2020-03-18, 160 (1). ISSN 0019-2805. doi:10.1111/imm.13182. 
  12. ^ Kamata, Hideaki; Tsuchiya, Yoshihiro; Asano, Tomoichiro. IκBβ is a positive and negative regulator of NF-κB activity during inflammation. Cell Research. 2010-10-26, 20 (11). ISSN 1001-0602. doi:10.1038/cr.2010.147. 

外部链接 编辑

四月 09, 2024
核因子活化b细胞κ轻链增强子, 英語, nuclear, factor, kappa, light, chain, enhancer, activated, cells, 简称为, 是一种控制dna转录的蛋白复合体, 几乎存在于所有类型的动物细胞中并参与细胞对诸多刺激的响应, 这些刺激包括应激, 细胞因子, 自由基, 紫外线照射, 氧化ldl及细菌或病毒抗原, 在针对感染的免疫反应中, 起到了重要的调节作用, κ轻链是免疫球蛋白的重要组成部分, 的调控失常与癌症, 炎症和自體免疫病, 感染性休克, 病毒感染以及免疫. 核因子活化B细胞k轻链增强子 英語 nuclear factor kappa light chain enhancer of activated B cells 简称为NF kB 是一种控制DNA转录的蛋白复合体 NF kB几乎存在于所有类型的动物细胞中并参与细胞对诸多刺激的响应 这些刺激包括应激 细胞因子 自由基 紫外线照射 氧化LDL及细菌或病毒抗原 1 2 3 4 5 在针对感染的免疫反应中 NF kB起到了重要的调节作用 k轻链是免疫球蛋白的重要组成部分 NF kB的调控失常与癌症 炎症和自體免疫病 感染性休克 病毒感染以及免疫发育异常有关 NF kB亦与突触可塑性及记忆过程有着密切关系 6 7 8 9 10 NF kB作用机制 在此图中 将以Rel与p50蛋白组成的NF kB异质二聚体为例 当处于被抑制状态时 NF kB位于细胞质中且与抑制蛋白IkBa形成复合体 通过内在膜受体的介导 一些胞外信号物质可激活一种称为IkB激酶 IKK 的酶 IKK转而磷酸化IkBa蛋白 这将导致后者的泛素化 使得IkBa从NF kB上脱离下来 最终IkBa被蛋白酶体所降解 被激活的NF kB接下来转移到细胞核内 在这里会结合到DNA上被称为反应元件 RE 的特异性序列上 DNA NF kB 复合体接下来会招募其它蛋白 如辅激活物与RNA聚合酶 这些蛋白将下游的DNA转录为mRNA并转而被翻译为蛋白质 这些蛋白最终导致细胞功能发生改变 1 2 3 目录 1 核异位 2 激活效果 3 参考文献 4 外部链接 核异位 编辑 NF kB易位过程中 IkB蛋白作用不尽相同 IkBa是IkB家族原型蛋白 倾向于结合p65 p50和cRel p5这两种NF kB二聚体以抑制NF kB活化 IkBa磷酸化降解后 释放NF kB进入细胞核驱动各种基因表达 其中便包括IkBa 重新表达所产生IkBa则结合细胞质NF kB以抑制通路进一步活化 进行负反馈调节 另一种IkBb本身以磷酸化形式存在 降解缓慢 虽能结合p65 cRel 复合物IkBb p65 cRel可直接结合细胞核内TNF a启动子等活化B细胞k轻链增强子 kappa light chain enhancer of activated B cells kB 位点 促进靶基因转录 一般细胞只磷酸化少量p65 而刺激下p65 p50及cRel水平则显著增加 11 12 结构NF kB 家族的所有蛋白质在其 N 末端共享一个 Rel 同源结构域 NF kB 蛋白的一个亚家族 包括 RelA RelB 和 c Rel 在其 C 末端具有反式激活结构域 相比之下 NF kB1 和 NF kB2 蛋白被合成为大前体 p105 和 p100 它们经过加工以分别产生成熟的 p50 和 p52 亚基 p105 和 p100 的加工由泛素 蛋白酶体途径介导 涉及其含有锚蛋白重复序列的 C 末端区域的选择性降解 从 p52 生成 p100 是一个严格调控的过程 而 p50 是由 p105 的组成加工产生的 18 19 p50 和 p52 蛋白没有激活转录的内在能力 因此有人提议在将 kB 元件结合为同源二聚体时充当转录抑制因子 事实上 这混淆了对 p105 敲除研究的解释 其中遗传操作除了转录激活剂 RelA p105 异二聚体 外 还去除了 IkB 全长 p50 和可能的阻遏蛋白 p50 同型二聚体 物种分布与进化除哺乳动物外 NF kB还存在于许多简单的动物中 这些包括刺胞动物 如海葵 珊瑚和水螅 多孔动物 海绵 单细胞真核生物 包括猫头鹰和鞭毛虫 和昆虫 如飞蛾 蚊子和果蝇 对蚊子 A aegypti 和 A gambiae 以及果蝇 D melanogaster 的基因组进行测序 可以对 NF kB 进行比较遗传和进化研究 在这些昆虫物种中 NF kB的激活是由Toll途径 在昆虫和哺乳动物中独立进化 和Imd 免疫缺陷 途径触发的 激活效果 编辑 NF kB 在调节细胞反应中至关重要 因为它属于 速效 初级转录因子类别 即存在于细胞中以非活性状态存在的转录因子 不需要新的蛋白质合成即可被激活 该家族的其他成员包括转录因子 如 c Jun STAT 和核激素受体 这使得NF kB成为有害细胞刺激的第一反应者 已知的NF kB活性诱导剂变化很大 包括活性氧 ROS 肿瘤坏死因子a TNFa 白细胞介素1 b IL 1b 细菌脂多糖 LPS 异丙肾上腺素 可卡因 内皮素 1和电离辐射 NF kB 抑制肿瘤坏死因子细胞毒性 细胞凋亡 是由于抗氧化酶的诱导和 c Jun N 末端激酶 JNK 的持续抑制 NF kB 受体激活剂 RANK 是 TNFR 的一种 是 NF kB 的中枢激活剂 骨保护素 OPG 是 RANK 配体 RANKL 的诱饵受体同源物 通过与 RANKL 结合来抑制 RANK 因此骨保护素密切参与调节 NF kB 活化 许多细菌产物和对多种细胞表面受体的刺激导致NF kB活化和基因表达的相当快速的变化 将 Toll 样受体 TLR 鉴定为特异性模式识别分子 以及刺激 TLR 导致 NF kB 激活的发现 提高了我们对不同病原体如何激活 NF kB 的理解 例如 研究已确定 TLR4 是革兰氏阴性菌 LPS 成分的受体 TLR 是先天性和适应性免疫反应的关键调节因子 与 RelA RelB 和 c Rel 不同 p50 和 p52 NF kB 亚基的 C 末端半部不包含反式激活结构域 然而 p50 和 p52 NF kB 成员在调节 NF kB 功能的特异性中起着关键作用 虽然 p50 和 p52 的同型二聚体通常是 kB 位点转录的抑制因子 但 p50 和 p52 都通过与 RelA RelB 或 c Rel 形成异二聚体来参与靶基因反式激活 此外 p50 和 p52 同型二聚体也与核蛋白 Bcl 3 结合 并且这种复合物可以作为转录激活剂发挥作用 抑制在未受刺激的细胞中 NF kB二聚体被称为IkB kB抑制剂 的抑制剂家族隔离在细胞质中 IkBs是含有称为锚蛋白重复序列的多个拷贝的蛋白质 凭借其锚蛋白重复结构域 IkB 蛋白掩盖了 NF kB 蛋白的核定位信号 NLS 并使它们在细胞质中以非活性状态隔离 IkB 是相关蛋白家族 具有 N 端调节结构域 后跟六个或更多锚蛋白重复序列 并在其 C 末端附近有一个 PEST 结构域 虽然 IkB 家族由 IkBa IkBb IkBe 和 Bcl 3 组成 但研究最充分的主要 IkB 蛋白是 IkBa 由于锚蛋白重复序列的 C 末端半部分存在 p105 和 p100 也作为 IkB 蛋白发挥作用 p100 的 c 末端半部分 通常称为 IkBd 也起着抑制剂的作用 IkBd 响应于发育刺激 例如通过 LTbR 转导的刺激 的降解 增强了 NIK 依赖性非经典通路中 NF kB 二聚体的激活 参考文献 编辑 1 0 1 1 Gilmore TD Introduction to NF kB players pathways perspectives Oncogene 2006 25 51 6680 4 PMID 17072321 doi 10 1038 sj onc 1209954 2 0 2 1 Brasier AR The NF kB regulatory network Cardiovasc Toxicol 2006 6 2 111 30 PMID 17303919 doi 10 1385 CT 6 2 111 3 0 3 1 Perkins ND Integrating cell signalling pathways with NF kB and IKK function Nat Rev Mol Cell Biol January 2007 8 1 49 62 PMID 17183360 doi 10 1038 nrm2083 Gilmore TD The Rel NF kB signal transduction pathway introduction Oncogene 1999 18 49 6842 4 PMID 10602459 doi 10 1038 sj onc 1203237 Tian B Brasier AR Identification of a nuclear factor k B dependent gene network Recent Prog Horm Res 2003 58 95 130 PMID 12795416 doi 10 1210 rp 58 1 95 Albensi BC Mattson MP Evidence for the involvement of TNF and NF kB in hippocampal synaptic plasticity Synapse 2000 35 2 151 9 PMID 10611641 doi 10 1002 SICI 1098 2396 200002 35 2 lt 151 AID SYN8 gt 3 0 CO 2 P Meffert MK Chang JM Wiltgen BJ Fanselow MS Baltimore D NF kappa B functions in synaptic signaling and behavior Nat Neurosci October 2003 6 10 1072 8 PMID 12947408 doi 10 1038 nn1110 Levenson JM Choi S Lee SY Cao YA Ahn HJ Worley KC Pizzi M Liou HC Sweatt JD A bioinformatics analysis of memory consolidation reveals involvement of the transcription factor c rel J Neurosci April 2004 24 16 3933 43 PMID 15102909 doi 10 1523 JNEUROSCI 5646 03 2004 Freudenthal R Locatelli F Hermitte G Maldonado H Lafourcade C Delorenzi A Romano A Kappa B like DNA binding activity is enhanced after spaced training that induces long term memory in the crab Chasmagnathus Neurosci Lett February 1998 242 3 143 6 PMID 9530926 doi 10 1016 S0304 3940 98 00059 7 Merlo E Freudenthal R Romano A The IkappaB kinase inhibitor sulfasalazine impairs long term memory in the crab Chasmagnathus Neuroscience 2002 112 1 161 72 PMID 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